基因編輯被稱“造物主之手” 有望徹底治愈惡性疾病

每經編輯 每經記者 黃修眉    

◎每經記者 黃修眉

為何2016年美股精準醫療將向基因編輯看齊？為何國內券商爭相發布相關研報，引導國內資本市場關注？這一系列的問題，最終都可以用第三代基因編輯技術——CRISPR/Cas9“造物主之手”的美譽來解釋。

首先，基因編輯技術與以往的任何醫療技術手段不同，是一種可以在基因組水平上對DNA序列進行改造，從而改變遺傳性狀的操作技術。其應用和普及使得基因水平的遺傳缺陷修復，以及徹底治愈白血病、艾滋病等惡性疾病成為了可能。其次，因其相比前兩代基因編輯技術，準確度高、效率高、成本低，未來將成為全球基礎研究和臨床應用的主流技術。

因此，發現時間短短不過幾年的CRISPR/Cas9卻在2012、2013年，兩度入選《科學》雜志十大科學發現，并在去年隨著兩項重磅研究成果的公布，榮登《科學》雜志十大科學突破榜首。

改寫生命源代碼

眾所周知，目前人類許多疾病源于基因缺陷，且罕有甚至沒有相關藥物治療。最近多年，醫學界和資本界大熱的精準治療就直接針對疾病的根源——異常基因本身，而第三代基因編輯技術CRISPR/Cas9也是基因療法的一種。

想要理解CRISPR/Cas9，先得把它拆開來看。CRISPR是一種廣泛存在于細菌中的DNA（脫氧核糖核酸）片段。據估計，生物界一半以上的細菌都擁有這種基因片段。

CRISPR最初在細菌體內發現，細菌每次戰勝病毒后都會將入侵病毒的小部分DNA保留于自身的基因組中，累積的這些病毒區域就是CRISPR。病毒再次入侵時，細胞便利用保留的這些CRISPR片段識別病毒基因，如果發現了匹配的DNA序列，就利用Cas9蛋白酶在精確的位點切割病毒基因，從而發揮免疫作用。

簡單地說，實施CRISPR/Cas9技術，需要三個部分：一段具有定位功能的向導RNA（核糖核酸）、具有切割缺陷基因功能的Cas9蛋白酶，以及在體外編輯好的用于替換缺陷基因的DNA序列。而該技術也需要三步驟：向導RNA識別細胞中的特定DNA，并用Cas9 蛋白酶剪短缺陷DNA，最后插入替換DNA。

借助CRISPR精確匹配的特性，研究人員將其開發成實用的基因編輯工具。正如基因編輯技術字面傳達的意思，從免疫細胞治療到遺傳缺陷修復，基因編輯技術的應用為徹底治愈腫瘤、先天性遺傳病及艾滋病等其他惡性疾病開辟了全新的路徑。

盡管這種基因序列廣泛存在，但直到2007年，一家酸奶公司無意間才發現了細菌這種神奇有效的防御機制；直到2012年，科學家才正式將CRISPR/Cas9技術編撰出來。

國泰君安研報就指出，基因編輯技術在農業種植業、養殖業、醫學基因治療領域展現了巨大應用前景，尤其借助CRISPR技術，在傳染性疾病、遺傳病、罕見病、腫瘤以及器官移植等領域開辟了全新的路徑，是精準醫療方案不可或缺的組成部分。

基因編輯的臨床應用分為體外編輯和體內編輯，體外編輯主要用于對T細胞或干細胞進行修改，用以腫瘤和血液系統疾病的治療；體內編輯是將攜帶CRISPR/Cas9的病毒載體注射入體內，對體細胞直接編輯，以對抗艾滋病、乙肝等病毒性疾病，或修復一些無臨床有效治療手段的遺傳病。

值得注意的是，相比前兩代基因編輯技術——鋅指核酸酶（ZFN）與轉錄激活因子效應物核酸酶（TALEN），CRISPR技術對特定DNA的定位更加精準，成本更加低廉，有助于基因療法走向大眾。

“例如，第一代技術鋅指核酸酶（ZFN），每進行一次ZFN的基因編輯技術，鋅指的采購費用就是5000美元，加上較低的定位精準度，很容易造成成本浪費。”猶他大學鋅指核酸酶領先研究專家達納·卡羅爾表示，與此不同的是，第三代的CRISPR/Cas9技術，正在生物醫學研究領域引起一場巨變。進行研究人員需要訂購的只是用以定位特定DNA序列的RNA片段，其他成分都是現成的，全部花費只有30美元。這使得該技術走向大眾化，這被達納·卡羅爾稱為是基因靶向治療的普遍化時代。

資本參與產業化商業化

中泰證券首席宏觀策略分析師羅文波指出，最近幾年，一些醫藥科技公司公司如雨后春筍般出現，開發基于CRISPR的基因療法，此類療法的首次臨床試驗會在接下來的一到兩年內進行。這些首批試驗或許將勾勒出CRISPR的應用場景，即CRISPR成分能被直接注入眼睛等器官，或者細胞能從人體移除并在實驗室中進行基因改造后被放回體內——形成血液的干細胞可能被修正用于治療諸如鐮狀細胞性貧血癥或β-地中海貧血等疾病。

而這些應用場景的誕生，離不開資本的深度介入。從金融資本對一項技術的青睞，我們也可看出其在科學界和資本界的前景。

羅文波在題為《“基因剪刀”開啟造物主平民化新時代》的研報中就指出，自CRISPR/Cas9誕生之日起，資本就深度與產業化、商業化相結合，主要技術發明人均是重要公司創始人。

截止目前，專業從事基因編輯的公司主要有成立于2011年的全球首家基因編輯公司Caribou Biosciences、成立于2013年的Crispr Therapeutics和Editas Medicine，以及成立于2014年的Intellia Therapeutics。

統計顯示，2013年以來，幾家基因治療公司在A輪和B輪融資中，總計獲得3.74億美元的風險投資，其中Editas Medicine兩輪融資額達到1.63億美元。此外，Crispr Therapeutics和Intellia Therapeutics融資額分別為8900萬美元和8500萬美元，其中不乏富達、蓋茨基金、谷歌風投等著名投資機構，反映了相關公司在資本市場的炙手可熱程度。

國泰君安分析師丁丹就表示，咨詢公司BCG的市場調查報告顯示，過去五年生物科技領域在基因編輯技術平臺上開發的專利技術呈現井噴式增長，2010~2014年復合增長率高達41%。從技術路徑上來看，以CRISPR技術發展最為迅速，TALEN和ZFN技術緊隨其后。僅2014年美國和歐盟授權的基于CRISPR技術平臺的專利技術多達80項，專利主體既包括科研機構也包括企業，說明該技術已經從學術研究領域向商業化應用迅速轉化，并得到快速推廣。

目前，基因編輯技術的商業化應用在主要包括科研和制藥兩大領域，上游包括作為高校以及產品和服務類供應商，分別提供專利授權，試劑開發及核酸序列設計合成，基因編輯應用技術開發及轉化，主要終端用戶包括生物技術和制藥公司、學術研究機構以及合同研發機構。