每日經濟新聞 2021-12-13 13:22:38
◎注射用曲拉西利是先聲藥業與G1 Therapeutics合作的創新藥，值得注意的是，注射用曲拉西利也是全球首個且唯一具有全面骨髓保護功效的藥物，可以有效降低化療引起的骨髓抑制的發生率。
◎曲拉西利獲批稍遲，但其將首個申報上市的適應癥轉移到骨髓保護，與同靶點產品具有差異化的布局，成為CDK4/6抑制劑在骨髓保護領域的First-in-class。
◎從全球研發進度來看，CD112R屬于一款尚待挖掘的靶點。藥渡數據顯示，截至12月9日，僅有Compugen以及Surface Oncology兩家的臨床試驗獲批。值得注意的是，這兩家的CD112R產品均吸引到了國際藥企巨頭的注意。
每經記者 許立波 每經編輯 魏官紅
《掘金創新藥》由每日經濟新聞聯合藥渡數據共同推出，旨在解讀新藥研發進展與趨勢，剖析產品競爭力與市場前景，洞察醫藥資本脈絡，見證醫藥產業高質量發展。
根據藥渡數據，11月29日至12月3日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）共收到7家上市公司提交的8個化學新藥、治療用生物制品新藥申請。
本周上市公司方面，君實生物-U（688180.SH）申報2個臨床申請，康寧杰瑞制藥-B（09966.HK）、奧賽康（002755.SZ）、復星醫藥（600196.SH）、加科思-B（01167.HK）、石藥集團（01093.HK）、海思科（002653.SZ）各申報1個臨床申請。
1、先聲藥業遞交注射用曲拉西利新藥上市申請 系首個骨髓保護CDK4/6抑制劑
2021年11月29日，先聲藥業（02096.HK）公告稱，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已受理注射用曲拉西利（英文通用名Trilaciclib）的境外生產藥品注冊上市許可申請，擬在接受含鉑類藥物聯合依托泊苷方案的廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)患者中預防性使用。12月8日，CDE官網顯示，先聲藥業注射用曲拉西利的上市申請（受理號：JXHS2101087）按“符合附條件批準的藥品”擬納入優先審評審批程序。
注射用曲拉西利是先聲藥業與G1 Therapeutics合作的創新藥，2020年8月，先聲藥業與G1公司達成獨家授權合約，以總計1.7億美元的金額獲得曲拉西利在大中華地區所有適應癥的開發和商業化權益。今年2月，G1公司的Trilaciclib已在美國獲得FDA批準上市。值得注意的是，注射用曲拉西利也是全球首個且唯一具有全面骨髓保護功效的藥物，可以有效降低化療引起的骨髓抑制（CIM）的發生率。
根據藥渡數據，自2020年8月先聲藥業引進這款產品之后，次年1月用于治療實體瘤的I期臨床試驗開展；迄今已經獲批3項臨床試驗申請。從研發進展看，針對小細胞肺癌、三陰性乳腺腫瘤、結直腸癌、轉移性乳腺癌等適應癥均已進入III期臨床階段。
行業洞察：全球共有4款CDK4/6抑制劑上市 輝瑞的Ibrance占據優勢份額
根據2020年世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的數據，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一。而在國內，乳腺癌也已經位列女性腫瘤發病譜首位，乳腺癌發病率占全身各種惡性腫瘤發病率的9.1%；乳腺癌患者死亡病例約11.72萬例。其中，HER2（人表皮生長因子受體2）陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的20%~25%，
通過靶向細胞周期機制，中斷刺激惡性細胞增殖的細胞內及促有絲分裂激素信號，CDK4/6抑制劑或能有效治療乳腺癌。目前，CDK4/6抑制劑已被國家綜合癌癥網絡列入HR+/HER2-mBC的一線治療藥物。
據國盛證券測算，在目前全球范圍內上市的4款CDK4/6抑制劑中，輝瑞的Ibrance占據優勢份額，2021年上半年銷售收入26.57億美元，G1的Trilaciclib由于上市時間較晚，目前尚無具體數據。
圖片來源：國盛證券研報截圖
而在國內市場，輝瑞的Ibrance、禮來的Verzenio均已獲批上市，諾華的Kisqali也已于10月底在國內遞交上市申請。
從國內企業在CDK4/6抑制劑上的研發進度來看，藥渡數據庫顯示，進展最快的是恒瑞的達爾西利（Dalpiciclib），已于今年4月申報上市；山東軒竹的吡羅西尼（Birociclib）緊隨其后，已經進入III期臨床；其余國內廠商則尚處于II期或I期臨床階段。
點評：
從市場銷售看，最先獲批的輝瑞Ibrance市場表現強勢，2020年全球銷售額達到53.92億美元且仍在增長。巨大市場潛力下后繼者不斷，從市場份額來看，諾華和禮來兩家增速可觀，正在加速拓展自己的CDK4/6版圖，輝瑞的先發優勢并不穩妥。
在CDK4/6抑制劑的紅海競爭中，曲拉西利獲批稍遲，但其將首個申報上市的適應癥轉移到骨髓保護，與同靶點產品具有差異化的布局，避開了與其他三款CDK4/6抑制劑的直接競爭，成為CDK4/6抑制劑在骨髓保護領域的First-in-class。
2、君實生物CD112R單抗申報臨床 License-out前景廣闊
12月3日，君實生物公告稱，收到國家藥品監督管理局核準簽發的《受理通知書》，JS009注射液的臨床試驗申請獲得受理。JS009是君實生物獨立自主研發的重組人源化抗CD112R單克隆抗體注射液，主要用于晚期惡性腫瘤的治療。JS009也是國內首個獲得藥物臨床試驗申請受理的抗CD112R單克隆抗體。目前，國內外尚無同類靶點產品獲批上市。
根據君實生物公告，CD112R又名PVRIG（脊髓灰質炎病毒受體相關免疫球蛋白結構域），是PVR家族的一個單跨膜蛋白，主要表達于T細胞和NK細胞上，并在細胞激活后有明顯的表達上調。CD112R與抗原遞呈細胞和部分腫瘤細胞表面的CD112具有高親和力，結合后可抑制T細胞和NK細胞的抗腫瘤作用。JS009能以高親和力特異性地結合CD112R，有效阻斷CD112R與其配體CD112信號通路，進而促進T細胞和NK細胞的活化和增殖，增強免疫系統殺傷腫瘤細胞的能力。同時JS009選擇了IgG4亞型，可降低抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性（CDC）。
此外，TIGIT是PVR家族的另一個免疫抑制靶點，其配體有PVR和CD112，且其結合CD112的位點不同于CD112R。臨床前體內藥效實驗顯示，JS009與公司自主研發的特異性抗TIGIT單克隆抗體注射液（項目代號“JS006”）聯合治療，表現出顯著的協同抗腫瘤作用。
行業洞察：僅有兩款CD112R藥物獲批臨床 已引起藥企巨頭注意
從全球研發進度來看，CD112R屬于一款尚待挖掘的靶點。藥渡數據顯示，截至12月9日，僅有Compugen以及Surface Oncology兩家的臨床試驗獲批，其中Compugen的COM-701進展稍快，已進入臨床II期；Surface Oncology的SRF-813，其IND申請則剛剛在12月1日獲得美國FDA的批準。
值得注意的是，Compugen以及Surface Oncology兩家的CD112R產品均吸引到了國際藥企巨頭的注意，前者與BMS達成了一筆價值1200萬美元的股權投資合作，同時BMS也將旗下的Opdivo（PD-1單抗）免費提供，以進行COM701聯合Opdivo用于治療晚期實體癌的臨床試驗合作；后者則與GSK達成了一項授權合作協議，根據協議條款，GSK將支付8500萬美元的預付款，此外，Surface Oncology還有可能獲得最多7.3億美元的里程金以及銷售收入。
點評：
《掘金創新藥》研究員認為，JS004是全球首個進入臨床的抗BTLA單抗，目前君實生物在創新前沿靶點的布局豐富，在全球范圍內還擁有CD112R，CD39，CD93等First-in-Class的靶點管線，參照上述兩家公司在CD112R上的授權收益，License-out前景廣闊。
正如中泰證券在研報中的評價，君實生物生產和商業化能力不斷加強，在明年能夠看到較明顯的基本面拐點。
而在股價方面，此前受PD-1激烈競爭的影響，自今年6月以來，君實生物股價相較于年內高點106.98元/股已跌去近一半，但這樣的走勢在最近似乎有所改觀。一方面，雖然PD-1在價格和市場方面仍面臨巨大的競爭壓力，但資本市場已逐漸消化；另一方面，市場也對PD-1之外的創新藥，尤其是部分原研首創或是同類最佳的產品抱有更多期待。
封面圖片來源：攝圖網-500205422
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