專訪兆科眼科董事會主席李小羿：當下最要緊是拿到阿托品“入場券”

每經記者 陳星    每經編輯 楊夏    

2021年4月29日，兆科眼科趕上了港股18A（香港交易所新《上市規則》的“主板上市規則”第十八A章）的末班車，成功掛牌上市。兆科眼科是一家資本市場上的新兵，但其創始人、董事會主席李小羿卻是一名醫藥行業的老將。

受訪者供圖

早在1994年，李小羿就一手創辦了李氏大藥廠。2017年，李小羿將眼科管線從李氏大藥廠中分拆出來，成立了兆科眼科，正式投身到眼科藥物的開拓中去。眼下，兆科眼科用于治療干眼癥的環孢素A眼凝膠正在申報上市，用于延緩青少年近視進程的阿托品滴眼液正處于Ⅲ期臨床——兆科眼科正處于收獲期來臨前夜。

李小羿說，眼科藥物是一個長期被忽視的領域，“因為盤子小，資本也不關注”。但眼科藥物需求卻十分龐大，不僅數量巨大，對新藥、好藥的需求也尤為迫切。

根據世衛組織2020年發布的《世界視力報告》，全球至少有22億人患有視力損傷或盲癥。其中至少10億人的視力損傷問題本可預防或尚待解決。

但與眼部疾病高發病率相對應的，是我國眼科制藥的市場空間大約只占整個眼科賽道的10%，處于較低位置。核心原因還是研發難度大、臨床試驗導致等待周期長、藥品獲批上市后依然有較高淘汰率等。

李小羿說，包括眼藥行業在內，整個生物醫藥行業正處于鐘擺效應的過程中，在經歷過熱與過冷后逐步回歸中間地帶。這其實就是大浪淘沙之后回歸理性，對于一些真正去做研發創新的企業，這是好事。

阿托品滴眼液進入加時賽

眼科藥物領域一場最接近公開透明的比賽，應該是阿托品滴眼液的競速賽。

這種M膽堿受體抑制劑藥物早在2005年前后就在新加坡、中國香港等地開展用于延緩青少年近視發展的研究，但在中國內地，尚無正式獲批的阿托品滴眼液。此前，一些企業利用政策“擦邊球”在互聯網醫院銷售阿托品院內制劑，但在今年被叫停網售。在這種背景下，率先成為青少年近視防控領域的“正規軍”，成為眾多企業夢寐以求之事。

聚焦到賽道上，競爭更加激烈。藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，本土藥企中，興齊眼藥、歐康維視、兆科眼科、恒瑞醫藥已經將阿托品滴眼液的臨床試驗推動到了Ⅲ期階段。其中，興齊眼藥和兆科眼科的Ⅲ期臨床試驗顯示受試者已經招募完成，試驗正在進行中。

不出意外，頭名也將在這兩家企業中誕生。今年9月，興齊眼藥方面在與投資者交流時表示，2年期的Ⅲ期臨床試驗已經完成試驗招募，處于隨訪階段。

兆科眼科則屬于“另辟蹊徑”。2020年，兆科眼科與美國Nevakar簽訂協議，引入后者開發的低濃度硫酸阿托品在大中華區、韓國等地區開發和商業化權益。2021年9月，兆科眼科NVK002為期兩年的Ⅲ期臨床試驗（針對近視加深的兒童阿托品研究，又稱“中國 CHAMP”研究）及為期一年的第Ⅲ期橋接臨床試驗（小型CHAMP），獲國家藥監局批準。

今年8月，兆科眼科宣布兩項試驗均提前數月完成患者入組，使兆科眼科在阿托品滴眼液的研發中占據領先位置。

如今阿托品滴眼液的競速賽進入加時階段，但研發企業絲毫不敢放下懸著的心。在接受《每日經濟新聞》記者專訪時，李小羿坦言，“眼下最重要的，就是拿到阿托品滴眼液的入場券”。

《每日經濟新聞》記者注意到，《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》提出了“獨占期”概念，即對首個批準上市的兒童專用新品種、劑型和規格，以及增加兒童適應癥或用法用量的，將給予最長不超過12個月的市場獨占期，期間內不再批準相同品種上市。

這意味著，誰能搶到第一名，誰就擁有最長不超過一年的市場獨占期。這一誘惑顯然是巨大的，但撞線并非易事。記者了解到，阿托品遲遲未在中國內地獲批，有其特殊原因。

全國防盲技術指導組組長、首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心主任王寧利，同時也是兆科眼科NVK002第Ⅲ期臨床試驗牽頭研究者。王寧利在接受《每日經濟新聞》記者采訪時表示，在西方國家，近視并不是一個亟待解決的臨床需求，因此未在該類藥物上投注太多資源精力。但亞洲青少年近視高發，尤以我們國家的青少年近視率畸高且還在持續增長，所以我們需要在歐美藥物成熟市場之前去批準阿托品滴眼液上市，“第一口吃螃蟹”注定要更慎重。

王寧利繼續說明，兒童青少年用藥是一個尤為嚴肅的問題，我國針對阿托品滴眼液的臨床試驗設計期限是3年，臨床試驗可以觀察到3年內的安全性和有效性，但該藥物是一個長期使用的藥品，當大范圍、長時期應用后，藥品的安全性和有效性如何？這是需要觀察的。

王寧利指出：“阿托品滴眼液要獲批，我們不僅需要藥物注冊試驗的數據和結果，也需要上市后更長的觀察期。”

可以看到，無論是藥監機構，還是業內頂尖專家，對阿托品都持謹慎觀察態度。阿托品滴眼液想要拿到批文，還要繼續等待。對于研發企業而言，上市“分秒必爭”。李小羿在采訪中感嘆，“只要阿托品滴眼液上市，無論上市后需要多長的觀察期都愿意”。

對于兆科眼科來說，還有另一個選擇。即阿托品的海外合作伙伴正在海外進行Ⅲ期臨床，一旦在海外率先獲批，再反向引進到國內申請注冊，也不失為一種方法。“這條路說不定會更快。”王寧利說。

眼科賽道不懼“內卷”？

比起在阿托品身上的急迫，在干眼癥藥物環孢素A眼凝膠上，兆科眼科可以暫時松一口氣。

今年6月，兆科眼科宣布環孢素A眼凝膠的新藥申請獲國家藥監局藥品審評中心受理。環孢素A眼凝膠進入上市倒計時階段，該藥物還將成為兆科眼科首款商業化的自主開發創新藥。

干眼癥的用藥需求不遜于近視防控。弗若斯特沙利文報告顯示，預計國內中重度干眼病藥物市場將由2024年的3億美元增加至2030年的16億美元，復合增長率為34.1%。作為干眼癥的“明星”藥物，艾爾建公司的Restasis年銷售額曾突破10億美元。

國內，也已有Restasis的首仿藥上市并納入醫保。

李小羿認為，對比市面上的環孢素產品，兆科眼科的環孢素A眼凝膠具有差異化優勢。其凝膠劑型起效更快，且具有每天只需給藥一次的優點，依從性更佳。

更多競爭者也瞄準了干眼癥市場。今年3月29日，恒瑞醫藥宣布SHR8028滴眼液新增一項Ⅲ期臨床試驗申請獲得NMPA（國家藥品監督管理局）批準。SHR8028是一款恒瑞醫藥于2019年引入的干眼癥藥物。與此同時，更多仿制藥也被推向市場。

這帶來了一個隱憂，眼前節疾病包括三大適應癥——近視、干眼癥和老花眼，競爭已如火如荼，眼藥研發企業如何避免陷入“內卷”困境？

對此，李小羿對記者表示，中國的眼科藥物供應和需求之間還存在巨大的錯配。他說：“以干眼癥藥物為例，國內有藥物上市之前，干眼癥患者只能使用人工淚液緩解。從市場數據來看，人工淚液的市場規模一度非常龐大，當環孢素藥物上市之后迅速進入醫保，都說明了干眼癥還有巨大的未滿足的臨床需求。因此不管是幾個藥物，市場需求擺在那里，不僅有規模還有緊迫性。”

王寧利也認為，雖然阿托品滴眼液已經有五六個藥物在排隊，“扎堆”現象肯定存在，但同時也要看到近視等疾病已經上升為公共衛生問題，中國總人群的近視患病率超過50%，約7億人口的規模。因此市場是巨大的，眼科企業應該不懼怕“內卷”。

市場雖然廣闊，但同其他新藥研發的思路一樣，眼藥也要做出差異化。王寧利就提到，以阿托品滴眼液為例，其一早期研究論文早已發表，其二不同濃度并不能作為專利。因此，只能從減輕副作用、舒適度、劑型和生產工藝等方面做出差異化。據了解，兆科眼科的阿托品滴眼液可解決低濃度阿托品的不穩定性，且不含防腐劑，預計保存期超過24個月，在副作用、便利性等層面有創新改良。

而在現有藥物方面，我國的眼藥研發企業也大有可為。

另一眼科藥物代表企業就曾在接受《每日經濟新聞》記者采訪時表示，眼底藥物通常所需的眼底注射方式無論對于患者還是醫療機構來說，都是較大的醫療負擔，對于患者的依從性、安全性等都帶來了考驗。

李小羿也提到了這一點，之所以眼底藥物在國內的整體滲透率很低，是因為現有藥物帶來的巨大治療負擔。怎么去解決這個問題，怎么創新和突破，是國內的眼藥企業需要去做深的。

據李小羿介紹，近年來眼科領域很多重要突破集中在基因治療上，他相信這種創新療法還將在未來十年大展身手。“一方面，許多遺傳性的眼科疾病與感光細胞有關，基因療法能夠將健康的基因引入到眼底，從而直接對疾病進行治療。另一方面，眼睛周圍環境相對封閉，不大會對外來物質產生免疫反應，這種‘免疫豁免’尤其利于基因治療。”

今年，王寧利還曾公開提到：“現行的《國家基本藥物目錄（2018年版）》中的許多藥品已經不能適應當前眼部疾病狀況和滿足臨床診療需求，建議調整目錄，納入更多更適應中國眼科疾病變化需求、療效更好、臨床價值更高的眼科用藥并適當調出目錄內已經停產及臨床使用較少、副作用較大的眼科老藥。”

總體言之，國內眼藥的需求龐大，對新藥、好藥的需求更加旺盛，國內研發企業如何跟進滿足當前臨床需求，是眼藥企業的機遇之所在。

現在才是眼科藥物黃金時期

2017年，年近六旬的李小羿將眼科管線從李氏大藥廠中分拆出來，成立了專門從事眼科藥物開發的子公司——兆科眼科。真正投身眼科藥物研發五年，李小羿說，現在才是眼科藥物的“黃金時期”。

“過去眼科藥物不太受重視，傳統藥企認為這個領域太小，過去近視靠激光手術就解決了，沒有人想到要用藥防控。盤子小的時候，資本也覺得沒有吸引力。”李小羿表示。

長期的忽視或者說重視不足，讓國內的眼藥研發還有相當長一段路要走。眼下，國內眼科用藥仍以跨國企業主導，專注眼科的創新藥企數量仍少；以基因治療為代表的創新療法在眼科領域研發火熱，中國眼科創新療法布局仍少，研發前景也面臨多重挑戰。

根據動脈網《2022眼科行業研究報告》，國內重點省、市公立醫院眼科用藥中，進口藥物占比超過了50%。眼科用藥市場的前4名分別是占比25.35%的瑞士諾華、占比14.24%的日本參天、占比6.32%的德國URSAPHARM、占比4.71%的我國企業興齊眼藥。

追趕離不開持續不斷的動力，動力除了來自外部資本，更重要的得靠自己。今年以來，多家新藥企業“一邊研發、一邊受傷”，面對退潮的資本和捉襟見肘的經濟實力，有人選擇停掉還遙遙無期的在研項目，有人收緊開支裹緊棉衣過冬。

在醫藥行業和資本市場都摸爬滾打多年的李小羿坦言已經見慣了這種潮起潮退。李小羿坦言，上市企業的優勢是可以被資本看到，但資本的支持不會沒完沒了。且不同市場的資本視角是不同的，如美國資本市場會看到一個好的臨床數據或完成不同臨床試驗的節點，給予獎勵。但國內來說，更重要的是看到成果，看這個產品賣得怎么樣。

“對一個企業來說，最重要的任務首先是生存，是盡快有現金流。所以我們一定要有產品可以盡快讓大家看到，這樣才能給自己爭取時間。而做純粹的新藥需要更多時間、更多耐心，更多的是企業要保證自己經得起一些失敗。”

兆科眼科的財務數據顯示，自去年4月上市后，憑借IPO募集資金，目前公司擁有超過20億元現金儲備支持未來2~3年的產品研發。今年上半年，公司研發支出為1.01億元。公司預計，除多個項目進入Ⅲ期臨床需要增加研發投入外，2022年還將增加銷售和營銷支出，來支持產品商業化的落地。

李小羿表示，兆科眼科希望盡快通過自己的商業化實現自身造血循環，讓公司可以自己運轉下去。

“很多事情都是鐘擺效應，最后停留在中間位置。這其實就是大浪淘沙之后回歸理性，對于一些真正去做研發創新的企業，這是好事。估值瘋狂的時候，一家公司融到很多錢的壓力也很大，原本應該做得更扎實的東西會去求速度，并不是好事。”

李小羿最后說：“鐘擺反復的過程中，大家應該更清楚地認識到醫藥行業的特性，這樣行業才能健康發展。如果外界對我們抱有不現實的期望，那么很快就會失望，行業也會失去支持，這實際上是一個惡性循環。”