北京同仁醫院血液科主任王亮：淋巴瘤藥物研發必須要靠有機聯合，才可能治愈更多患者

每經記者 林姿辰    每經編輯 魏官紅    

近期，國家癌癥中心、中國醫學科學院腫瘤醫院發布了2016年中國惡性腫瘤流行數據，數據采集截至時間為2019年8月31日，覆蓋3.8億人。

與以往不同的是，該報告首次公布了各省主要癌譜流行情況。其中，淋巴瘤在全國的發病例數排名為第11位，高于白血病，是最常見的血液系統惡性腫瘤之一。數據顯示，我國每年約有10萬名新發淋巴瘤患者，呈現出年輕化趨勢。

4月19日，首都醫科大學附屬北京同仁醫院血液科主任王亮教授做客每日經濟新聞主辦的名醫會客廳直播間。

王亮表示，淋巴瘤分型眾多，惰性淋巴瘤患者在首診時多處于晚期，目前的主要任務是早期診斷，藥物研發的內容包括小分子靶向藥物、單克隆抗體、雙克隆抗體、雙特異性抗體、ADC類藥物、CAR-T細胞療法等。未來藥物的研發必須要靠有機聯合，才可能治愈更多患者。

95%以上的淋巴瘤患者沒有明確致病原因

“我為什么會得淋巴瘤？”當一個淋巴瘤患者提出這個問題時，他大概率得不到明確答案，還可能在診治過程中和另一位病友獲得不同的治療方案，這是因為淋巴瘤的亞型太多、疾病分子機制尚未明晰，更多歸因于某些基因的突變。

據王亮介紹，淋巴瘤是起源于淋巴結和淋巴組織的惡性腫瘤，可發生于身體的任何部位，可分為非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）兩大類，兩者在淋巴瘤患者中分別占比90%和10%。

數據顯示，2020年，國內NHL新診人數約9.28萬例，死亡人數約5.44萬例；HL新診人數為6829例，死亡人數為2807例。預計未來5年，NHL和HL的患病人數（全年齡）分別達到約26.06萬例和2.31萬例，比例進一步向NHL傾斜。

但這并不是淋巴瘤的全部分類。王亮介紹稱，在NHL中占比超8成的，是B細胞類NHL。B細胞類NHL中，超過50%的患者屬于彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL-NOS），其次有10%左右的患者屬于邊緣區B細胞淋巴瘤。目前，我國最常見的亞型為結外NK/T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤（非特指）（PTCL-NOS）、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）、間變大細胞淋巴瘤。

圖片來源：受訪者提供

值得注意的是，這樣的亞型結構與歐美國家有所不同。以慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）為例，歐美人群的年發病率達到（4-5）/10萬，亞洲人群的發病率是其十分之一，國內每年大概只有不到4000例新發患者，最常見于65歲-74歲的中老年人群。

由于起病比較緩和，多數發病時無特異性癥狀，患者常在健康體檢或由于其他疾病化驗血常規時偶然發現異常，CLL/SLL被視為“懶癌”，目前國內外主流臨床指南推薦的藥物BTK抑制劑是B細胞受體（BCR）信號轉導通路中的關鍵激酶，也展現了B細胞淋巴瘤的共同特點，即BCR通路在致病過程中起到關鍵作用。

圖片來源：受訪者供圖

王亮告訴記者，經過現有的藥物治療，絕大多數CLL/SLL患者都能獲得長期生存，這也意味著血液腫瘤進入慢病管理時代，患者要充滿信心。

中美治愈率差異源于診療規范和藥物可及

王亮指出，不同亞型淋巴瘤患者首診時的分期不同——對于伯基特淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等侵襲性較強的淋巴瘤，患者短時間內就會出現腫大的淋巴結，首診時多處于早期；但對于進展非常緩慢的惰性淋巴瘤，首診時更多的是晚期患者，例如90%以上的套細胞淋巴瘤患者在首診時已經處于Ⅳ期。

這讓淋巴瘤的早篩充滿挑戰。“腸癌或者肝癌是可以通過腫瘤標記物提早篩查到的，但對于淋巴瘤來說，如果還沒有轉移到血液里，就是查不到的。”

王亮表示，目前淋巴瘤的防治仍以早期診斷為主，盡管國內淋巴瘤亞型結構與歐美國家不同，但國內淋巴瘤治療效果可期。例如，對于T/NK細胞淋巴瘤這一國內發病率更高的淋巴瘤，國內患者的10年生存率已經將近70%，領先國外水平近30個百分點。

但是，對于國內外都很常見的彌漫大B細胞淋巴瘤，國外的治愈率將近70%，國內卻只有39%-40%。王亮認為，這種差異主要源于規范化診療和藥物可及性的不同。

在診療方面，國外很多醫院有固定的淋巴瘤治療方案，患者必須根據醫保要求應用特定方案，不允許擅自更改；但在國內，尤其是在三四線城市，患者用藥相對隨意，“有些診斷都沒有特別準確就開始用藥”。

在藥物方面，國外企業更早地啟動淋巴瘤創新藥物研究，而且藥物多在商業保險的覆蓋范圍之內，患者能夠很快地拿到藥物；而國內新藥研發和進口藥物上市時間有一定延遲，藥品支付手段相對單一，患者往往因難以負擔價格高昂的創新藥而選擇傳統療法，導致治療效果并不理想。

“這是既往原因導致的現狀。”王亮表示，近5年，在國內創新藥企業大力研發新藥、國家醫保談判降低創新藥價格的助力下，患者尤其是在北上廣深等一線城市的大醫院就診的患者已經可以很快地拿到最新的創新藥，再加上衛健委、中國抗癌協會等機構牽頭發起淋巴瘤的規范化診療推廣，患者生存率已經得到顯著改善，部分地區的彌漫大B細胞淋巴瘤5年治愈率已經能夠達到55%-60%，和國外的差距顯著縮小。

“目前，我們科室對于早期患者或者初診的患者，都采用標準的治療方案；對于復發難治或者沒有標準方案的患者，我們也有多個臨床研究入組，希望能夠給患者提供更好的治療方案。”王亮說。

未來淋巴瘤藥物的研發必須要靠有機聯合

王亮告訴記者，目前，淋巴瘤患者還存在一些相對普遍的、沒有被滿足的臨床需求。例如業內對于淋巴瘤的具體發病機制（分子機制領域）還沒有形成特別深刻的了解，二代測序、單分子測序、單細胞測序等基因檢測手段價格非常昂貴，并非所有患者的亞型都能得到明確并選擇治療效果最好的靶向藥物。

而且，將近40%-50%的淋巴瘤患者會出現耐藥的情況。未來，如何去克服淋巴瘤耐藥，使用新的治療手段使患者能夠再次治愈，在臨床上擁有非常大的需求。目前，有企業在積極研發小分子靶向藥物，新型單克隆抗體、雙克隆抗體、雙特異性抗體、ADC類藥物，以及被形容為“一針消滅癌細胞”的CAR-T細胞療法。

王亮表示，這些都是新藥研發的前沿方向，但又各有挑戰。其中，CAR-T細胞治療“利用的是一個有功能的T細胞來改裝，之后來殺傷癌細胞，對于化療耐藥的患者仍有效”，的確是可能給B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、甚至是T細胞淋巴瘤治療帶來革新的方法，但價格高達百萬，可及性較低，接受CAR-T細胞治療后仍有將近一半的患者會再次復發。

而像CD20/CD3和CD3/BCMA這些近年出現的雙抗藥物，一方面可以識別腫瘤細胞，另一方面可以識別T細胞，因此可以幫助T細胞殺傷癌細胞，其療效甚至可能與CAR-T治療相媲美。

另外，ADC類藥物由單克隆抗體和小分子藥物偶聯而形成，抗體負責識別腫瘤細胞，偶聯物專門攻擊腫瘤細胞，兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性，對于一些耐藥患者也有不錯的效果。

“現在也有眾多的小分子靶向藥物，比如針對BTK、針對PI3K、針對BAT的抑制劑，還有一些免疫調節藥物，可以說研發的管線是非常擁擠的，但是單靠這種小分子靶向藥物是很難治愈一個淋巴瘤的。”

王亮告訴記者，淋巴瘤并不是單一通路的異常，如果只抑制一個通路，其他通路照樣可以活化，未來藥物的研發必須要靠有機聯合，才可能治愈更多患者。