真實生物IPO：明星科學(xué)家?guī)ш? 實現(xiàn)腫瘤藥新突破

每經(jīng)編輯 萬清澄

靠新冠口服藥一夜成名，但更想講好新故事，可能是真實生物再度遞表的心情。

2月18日，港交所網(wǎng)站顯示，真實生物已遞交招股說明書，擬赴港上市。作為一家成立13年的生物科技公司，真實生物的高光時刻是2022年，當(dāng)時，公司的核心產(chǎn)品阿茲夫定成為國內(nèi)首款抗新冠口服藥物，上市當(dāng)年就一舉拿下超10億元銷售額。

如今，公司的最新招股書在“以研發(fā)為驅(qū)動力的生物科技公司”的定位前添了“創(chuàng)新”二字，希望解決的問題從“未滿足的醫(yī)療需求”細化為“解決現(xiàn)有治療方案中的耐藥性問題”，都體現(xiàn)著公司加碼抗感染和腫瘤領(lǐng)域的決心。

深扎抗病毒領(lǐng)域，橫跨新冠和HIV兩大賽道

當(dāng)下，抗病毒藥物的市場潛力還在不斷釋放。根據(jù)弗若斯特沙利文，2018年至2023年，中國抗病毒藥物市場由2018年的35億美元增長至2023年的78億美元，復(fù)合年增長率為17.1%，是全球增長率的兩倍還多。

其中，艾滋病和新冠是抗病毒藥物市場的主要賽道，阿茲夫定都有參與，而其能夠橫跨兩條賽道的原因，是阿茲夫定作為一種嘧啶核苷藥物，具有廣譜抗病毒活性。而且，它在病毒感染治療領(lǐng)域展現(xiàn)了卓越的效果：不僅能夠抑制病毒的復(fù)制，還能通過增強免疫功能達到“標(biāo)本兼治”的效果，其安全性與有效性在真實世界數(shù)據(jù)中及由獨立第三方發(fā)表的70篇論文中得到了證實。

在艾滋病領(lǐng)域，阿茲夫定是目前全球唯一一款雙靶點口服核苷藥物，可以與不同機制的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，是多種二聯(lián)或三聯(lián)ART（抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，即聯(lián)合使用多種抗病毒藥物來抑制HIV病毒復(fù)制）方案中的骨干藥物；在抗新冠領(lǐng)域，阿茲夫定是RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，能有效地抑制引起COVID-19的病毒SARS-CoV-2的復(fù)制。

真實生物的商業(yè)化，也是由這顆白色藥片開啟的：2021年7月和2022年7月，阿茲夫定先后獲得國家藥監(jiān)局的附條件批準，被用于治療HIV感染和成人普通型COVID-19，2022年7月，公司與復(fù)星醫(yī)藥簽訂獨家商業(yè)化戰(zhàn)略合作協(xié)議，當(dāng)年的銷售額就超過10億元。

截至2024年1月，阿茲夫定終端銷售超1000萬瓶，是全球最暢銷的新冠藥物之一。2023年和2024年，真實生物分別實現(xiàn)收入3.44億元、2.38億元，均來自阿茲夫定。去年9月，真實生物終止與復(fù)星醫(yī)藥的合作，自建了超30人的商業(yè)化團隊，已經(jīng)覆蓋了多家頭部電商平臺和廣泛醫(yī)療終端。而在成功續(xù)約2024年醫(yī)保目錄后，阿茲夫定已覆蓋全國31個省市超5萬家醫(yī)療終端，新適應(yīng)癥獲批后可提前2—3年時間進入一線醫(yī)療終端銷售。

當(dāng)前，艾滋病再次成為阿茲夫定的主場。根據(jù)招股說明書，目前真實生物共有3條針對HIV感染的在研管線，已經(jīng)獲批的靶向RT-c/Vif的阿茲夫定，預(yù)計在2025年底前完成III期臨床試驗并向國家藥監(jiān)局提交臨床試驗報告；CL-197是一款開發(fā)中的新型口服HIV候選藥物，其活性成分的半衰期長達168小時，有望將服藥頻率從阿茲夫定的每日一次延長到每周一次，計劃在今年完成I期試驗，公司還計劃在海外提交CL-197的IND（臨床試驗申請）。

另外，真實生物還有意讓CL-197和阿茲夫定“聯(lián)手”，打造全球首款全口服長效僅每周服用一次的HIV治療藥物。盡管該管線還處于臨床前階段，但其競爭力已經(jīng)足夠有想象力，因為即便是去年被《科學(xué)》（Science）雜志評為年度科學(xué)突破之首、號稱只需每半年注射一次的來那帕韋鈉（lenacapavir），也必須與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用治療耐藥患者，目前的現(xiàn)有藥物仍需每天服用。

重押腫瘤領(lǐng)域，阿茲夫定聯(lián)合療法值得關(guān)注

根據(jù)招股說明書，真實生物正在重押腫瘤領(lǐng)域。與3年前相比，公司的腫瘤條線從7條增加到12條，占比超過70%，涵蓋了非小細胞肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、淋巴瘤等多種惡性腫瘤。

資料顯示，作為過去30年來唯一一款具備雙重機制的高選擇性核苷類藥物，阿茲夫定可以通過抑制腫瘤細胞DNA合成及透過免疫調(diào)節(jié)提高免疫力，進一步發(fā)揮抗腫瘤作用。

據(jù)披露，真實生物正在開發(fā)阿茲夫定和PD-1聯(lián)用方案，用于肝癌、結(jié)直腸癌的治療；氘代奧希替尼——哆希替尼目前在I期臨床中，哆希替尼與奧希替尼的療效相似，且表現(xiàn)出更佳的安全性。去年11月，真實生物還遞交了阿茲夫定與哆希替尼聯(lián)合用于非小細胞肺癌治療的臨床申請。

從已有成果看，阿茲夫定/PD-1的聯(lián)合療法用于治療肝癌和結(jié)直腸癌，動物實驗數(shù)據(jù)表明已實現(xiàn)腫瘤100%消除。在IIT（研究者發(fā)起的臨床試驗）上，取得非常優(yōu)異的成績，對于末線肺癌患者，達到100%有效控制，標(biāo)志著該聯(lián)合療法具有極高的抗腫瘤活性和潛在的臨床價值。

阿茲夫定用于治療晚期實體瘤患者的臨床試驗，則于2024年9月獲得了國家藥監(jiān)局的批準，已于2025年1月在上海啟動I期臨床試驗，截至目前已有三名患者入組。這項擴展的適應(yīng)癥在藥物的安全性已有數(shù)據(jù)驗證，在實際藥物獲批過程中將大大縮短上市時間，快速推向市場。

阿茲夫定/哆希替尼聯(lián)合療法用于治療非小細胞肺癌，動物模型顯示腫瘤抑制率達到92.82%；阿茲夫定單藥療法及阿茲夫定╱CTX聯(lián)合療法治療血液腫瘤，動物實驗數(shù)據(jù)顯示單藥療法對血液腫瘤有明顯的抑制作用，并在聯(lián)合療法中實現(xiàn)腫瘤100%消除。

更值得注意的是，憑借在藥物研發(fā)方面的豐富經(jīng)驗，真實生物已經(jīng)建立了綜合全面的研發(fā)平臺，包括高選擇性新型核苷類廣譜抗腫瘤藥物研發(fā)平臺、TOPO1抑制劑及XDC藥物研發(fā)平臺、藥物靶點發(fā)現(xiàn)及驗證平臺和創(chuàng)新藥物設(shè)計及優(yōu)化平臺。

目前，公司還在開發(fā)靶向拓撲異構(gòu)酶I(TOPO1)酶的抗癌藥物的項目，這個項目有著“AI+醫(yī)藥”的背景，真實生物研發(fā)團隊利用計算機輔助藥物設(shè)計(CADD)方法，突破傳統(tǒng)喜樹堿類藥物的結(jié)構(gòu)限制，改變母核結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)數(shù)百個全新結(jié)構(gòu)的新型TOPO1抑制劑分子，和多個具有新一代毒素性質(zhì)的候選化合物。

其中，首個具有廣譜抗腫瘤活性的小分子藥物——ZSSW-136已被發(fā)現(xiàn)，在臨床使用最廣泛藥物伊立替康的耐藥腫瘤類器官實驗中，ZSSW-136的活性是伊立替康的400倍，動物模型上能完全抑制腫瘤生長，臨床價值突出。

另外，公司還通過ZS-1003篩選出多個優(yōu)質(zhì)毒素候選化合物。與常用ADC毒素相比，這些候選化合物的抗腫瘤活性相當(dāng)，成藥性卻更優(yōu)。在ADC藥物研發(fā)火熱的當(dāng)下，這些具備全新母核結(jié)構(gòu)的毒素分子有望突破常用毒素耐藥困境，若用于各類XDC偶聯(lián)藥物項目，潛在BD價值極具想象空間。

明星科學(xué)家團隊，串聯(lián)創(chuàng)新藥研發(fā)全流程

在全球抗艾領(lǐng)域，吉利德是繞不開的龍頭；在真實生物，作為董事長、CEO兼首席科學(xué)官的杜錦發(fā)，是繞不開的靈魂人物，而這家跨國藥企和這位“海歸”科學(xué)家，有過三次不淺的交集。

一是1998年，杜錦發(fā)加入美國生物制藥公司Triangle，3年后該公司被吉利德收購；二是2001年至2011年，杜錦發(fā)在一家美國臨床階段制藥公司Pharmasset任職，這家公司于2012年被吉利德收購；三是2012年至2015年，杜錦發(fā)入職吉利德，擔(dān)任高級研究科學(xué)家，主要負責(zé)新型抗病毒藥物的研究。

仔細復(fù)盤，這三次交集都碰撞出了精彩的火花。具體來說，杜錦發(fā)在Triangle期間參與開發(fā)的抗艾藥物恩曲他濱（FTC），后來成為吉利德十余年的創(chuàng)收主力；杜錦發(fā)在Pharmasset期間參與研發(fā)的核苷抗丙肝藥物，就是后來讓吉利德攬收上千億美元的丙肝治愈藥物索非布韋（Sofosbuvir）。該藥物榮獲蓋倫獎，還被《細胞》雜志贊譽為當(dāng)代重大公共衛(wèi)生成就。

而且，杜錦發(fā)在吉利德?lián)胃吖芷陂g，吉利德在丙肝和艾滋病治療方面取得諸多突破，基于索非布韋的復(fù)方藥物Harvoni，進一步提高了丙肝治療的便利性和治愈率，Truvada則獲得FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準，用于暴露前預(yù)防（PrEP），成為全球首款預(yù)防HIV感染的藥物。

據(jù)媒體報道，真實生物的創(chuàng)始人王朝陽為了邀請杜錦發(fā)加入公司，2012年—2015年期間數(shù)十次飛往美國，最終在2015年成功說服杜錦發(fā)回國，此后，有了首席科學(xué)官帶頭的真實生物開始羽翼豐滿，研發(fā)管線也日漸豐富。

在科學(xué)家團隊中，與杜錦發(fā)并肩作戰(zhàn)的還有黨群、羅鋒、郭昌月、李磐等，他們均在國際知名生物醫(yī)藥公司任職多年，在創(chuàng)新藥物研發(fā)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床試驗管理等關(guān)鍵領(lǐng)域，平均擁有近30年經(jīng)驗，共同保障藥物研發(fā)的全流程。

其中，黨群作為公司總裁兼首席商務(wù)官，負責(zé)公司的業(yè)務(wù)發(fā)展及集團上海研發(fā)中心的管理；羅鋒作為高級副總裁兼首席開發(fā)官，主要負責(zé)管理北京研發(fā)中心（包括轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、臨床運營、數(shù)據(jù)統(tǒng)計、注冊申請及藥物警戒等部門）;郭昌月和李磐作為公司副總裁，分別負責(zé)深圳真實大分子藥物的研發(fā)及行政管理、集團小分子藥物的研發(fā)。

不難想象，借IPO募資之勢，真實生物有望再度加碼HIV與腫瘤藥物研發(fā)，加快阿茲夫定等候選藥物的臨床步伐。而這，也可能是真實生物拿到國際市場入場券，讓世界看到中國創(chuàng)新的發(fā)光點。