創新藥融資遇冷 核藥賽道卻誕生最大并購案 國內百億市場實現還需解決多個卡點

每經記者 林姿辰    每經編輯 張海妮    

盡管與“核”沾邊，看起來有些危險，但核藥最近有點火。

美國時間12月26日，百時美施貴寶宣布將以每股62.50美元的現金收購RayzeBio，溢價率達到105%。消息發布當日，RayzeBio股價大漲100.85%，并創造了62.1美元的歷史最高價，而此時距離這家核藥公司成立不過3年，距離其登陸納斯達克不足4個月。

這起核藥最大并購案，是核藥站上風口的掠影。根據沙利文12月28日發布的《中國放射性藥物產業現狀與未來發展藍皮書》（以下簡稱《藍皮書》），2022年，國內放射性藥物融資金額已接近9億元，2023年先通醫藥E輪融資金額超11億元。

不過，根據國內多家企業人士的分享，核藥產業鏈中還有核素生產、自主創新等諸多問題仍待解決，這個過程很難一蹴而就。 

核藥成跨國公司新寵 諾華Pluvicto有望變身“重磅炸彈”

核藥（又稱放射性藥物、核素藥物），是指一類含放射性核素，用于醫學診斷或治療的特殊藥物。因為相比CT、磁共振等檢查，核醫學檢查在腫瘤疾病早期診斷、精準分期中有不可替代的功能，所以用于診斷或治療用的放射性藥物被視作“腫瘤靶向新星”。

資料顯示，RayzeBio成立于2020年，是一家處于臨床階段的放射性藥物治療公司。今年9月15日，RayzeBio登陸納斯達克的融資額達到3.11億美元，是2023年美股生物科技領域的第二大IPO案例，而百時美施貴寶41億美元的橄欖枝，則讓其一躍成為核藥賽道最大并購案的主角。

從研發管線看，RayzeBio在基于錒（Ac）的放射性藥物治療領域處于創新領先地位，目前，公司的管線項目針對實體瘤的治療，包括胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）、小細胞肺癌、肝細胞癌和其他癌癥。

其中，研發進展最快的“RYZ101”旨在向腫瘤輸送合成放射性同位素錒-225，評估該藥物治療GEP-NETs的流程已進入Ⅲ期臨床試驗。如果RYZ101的Ⅲ期臨床獲得成功，它將有望成為全球首個獲批的錒-225放射性藥物療法，這或許是其深受百時美施貴寶青睞的原因之一。

RayzeBio研發管線 圖片來源：RayzeBio官網

值得注意的是，百時美施貴寶不是首個對核藥賽道感興趣的跨國藥企。今年9月20日，羅氏旗下基因泰克與PeptiDream達成一項高達10億美元的多靶點合作和許可協議，旨在發現和開發新型大環肽-放射性同位素（肽-RI）偶聯藥物；10月3日，禮來宣布將以14億美元收購Point Biopharma Global，正式進軍癌癥靶向放射治療（核素偶連藥物）領域。 

而目前手持兩款RDC（核素偶聯藥物）的諾華，早在6年就開始布局——2017年，諾華以39億美元收購Advanced Accelerator Applications，獲得其放射性偶聯藥物Lutathera；2018年10月，諾華以21億美元收購Endocyte，獲得小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617（即Pluvicto）。目前，諾華在放射性藥物領域的并購金額位于前列，其放射性藥物平臺亦是通過并購的方式搭建。

諾華在放射性藥物領域的相關交易 圖片來源：《藍皮書》

Lutathera和Pluvicto的銷售成績則驗證了核藥的潛在市場。根據諾華2023年三季報，前三季度Pluvicto的銷售額為7.07億美元，第三季度銷售額為2.56億美元，同比增長220%；Lutathera前三季度的銷售額為4.58億美元，同比增長34%；第三季度銷售額為1.59億美元，同比增長20%。按照增長勢頭，Pluvicto有望成為年銷售金額破10億美元的“重磅炸彈”。

國內在研核藥共32款 首個自研1類新藥已完成Ⅲ期臨床試驗

根據《藍皮書》，截至2023年10月，全球已上市放射性新藥品種達到64款，創新性放射性藥物的研發管線達到339種，這些在研藥物同時覆蓋診斷和治療領域，適應癥覆蓋多種疾病領域，除癌癥領域外，還覆蓋精神疾病、自身免疫性疾病等領域。

值得注意的是，截至2023年10月，中國已有42種放射性藥品獲批上市，其中24款放射性藥物僅用于診斷、15款放射性藥物僅用于治療、3款放射性藥物既用于診斷也用于治療，并且20多種藥品為2022年醫保目錄乙類藥品，涉及公司有原子高科、成都欣科醫藥、天津賽德生物制藥等。

另外，截至2023年10月，32款放射性藥物處于臨床試驗及申請上市階段，其中24款為診斷用放射性藥物、8款為治療用放射性藥物。不同于已上市放射性藥物大多為仿制藥，在研的放射性藥物大多為創新產品，在32款放射性藥物中僅有8款藥物為仿制藥。

具體來說，在研的24款診斷用放射性藥物中，有4款藥物為RDC藥物，分別為恒瑞醫藥的鎵[68Ga]依索曲肽、Telix的TLX591 CDx、遠大醫藥的鋯[89Zr]吉倫妥昔單抗，以及瑞迪奧用于SPECT/CT腫瘤顯像劑99mTc-3PRGD2，其中99mTc-3PRGD2是中國首個自主研制的核醫學l類創新藥，目前已完成用于肺部腫瘤良惡診斷及淋巴結轉移診斷的III期臨床試驗，公司剛于11月與百洋醫藥簽署了《商業化合作戰略協議》。 

而在研的8款治療用放射性藥物中，4款藥物布局了前列腺癌這一適應癥，其中包括諾華的Pluvicto，該藥物于2022年3月獲FDA批準上市，用于治療去勢抵抗性前列腺癌，上市首年全球銷售額為2.7億美元，目前，該藥正在中國開展III期臨床試驗。

同時，在創新藥領域融資遇冷的2023年，核藥領域融資逆勢上行?！端{皮書》顯示，2022年中國放射性藥物融資金額已接近9億元；2023年，先通醫藥E輪融資金額超11億元。整體市場情況表現突出。

中國放射性藥物產業投融資情況（按總融資金額規模排序） 圖片來源：《藍皮書》 

這使得核藥市場的預期水漲船高。據《藍皮書》，2017年，中國顯像診斷和治療用放射性藥物市場規模為22億元。截至2021年，這一市場規模已增加至30億元，年復合增長率達到9%，預計2021年至2025年期間，該市場的年復合增長率將達到32.4%，2025年市場規模將達到93億元；2025年至2030年期間，該市場的復合年增長率將達到22.7%，2030年的市場規模預計將增至260億元。

核藥研發同質化問題已經出現  核素來源是目前產業最大問題

雖然核醫學在疾病診療一體化等領域具備優勢，但《藍皮書》也提出，國內核醫學產業鏈存在諸多痛點。

具體來說，在生產供應方面，國內企業放射性核素原料供應依賴進口，核物房建設需要進一步推動；在生產流通方面，放射性藥物流通尚未形成全國性、規范化的放射性藥物分銷配送渠道；在醫院準入方面，核藥存在多個壁壘；在臨床應用方面，存在供應不足、專業人員少、滲透率低，以及未納入醫保等問題。

在12月28日的《藍皮書》發布會上，多家公司人士發表了相關觀點。對于核素生產，中國同輻總工程師杜進表示，目前放射性核素的生產主要有三種方式：核反應堆生產、加速器生產和從裂變產物中提取。其中，核反應堆是國家資源，難以定期用于生產；加速器的使用和維護則更“輕”，很多企業會依托于加速器生產，但一般的加速器還無法生產α核素這一極具治療前景的核素；從裂變產物中（如乏燃料）提取也依賴于國家資源。另外，目前國內還不具備生產某些核素的能力。

“像諾華的177Lu-PSMA-617，就是因為生產過程中工藝的問題、供應的問題，（使得）很好的藥不能保障我們臨床的使用。我想這可能也是一個長期解決過程。”杜進說。

瑞迪奧創始人王凡指出，核素的來源是目前國內核藥產業的最大問題，雖然國家非常重視，并曾釋放信號稱世界首座商用第四代核電站有望在江西瑞金建成，但核素的供給問題在短期內還很難解決。

另外，核素不等于核藥，解決了核素的問題并沒有解決創新核藥的問題。據王凡觀察，目前核藥“一個靶點有幾家或十幾家的企業在報”“嚴重同質化”。在靶向治療的創新藥方面，國內和國際間還存在一定差距，主要體現在兩方面：一是靶點發現和功能確認；二是靶向分子的篩選和優化。

而這些現象的背后是科研短板：從數量上看，國內從事放射性藥物研究的科研人員數量太少；從學科背景看，進行核藥研發的人員多是化學背景，在靶點確認等方面存在短板，很難實現真正的創新。

“要克服這個短板，必須加強合作。加強合作不是指和醫院合作，而是要和基礎醫學、生物學領域的科學家們合作，去發現新的腫瘤靶點，確認它的功能，看它到底能解決什么樣的臨床問題，這是中國核藥發展從0到1的最大的瓶頸。”王凡說。

作為此前深耕ADC（抗體藥物偶聯物）行業的資深人士，艾博茲醫藥CEO喬鐵成認為，國內ADC產業的成功對于RDC藥物的研發有借鑒意義，即要創造一個適合Biotech成長的生態圈。“假如有一天，國產核藥能做到不需要走出國門，就能找到很多公司幫忙做抗體、連接，甚至毒素這些組分，我相信RDC一定會有自己原創的分子出來。”

封面圖片來源：視覺中國-VCG21gic10378249