如何打造藥企核心技術競爭力 探訪天士力藥品開發模式與布局

當今世界，核心技術已成為一個企業生存和發展的關鍵。作為一家藥企其核心技術在哪里？又當如何不斷提高自身核心技術的競爭力呢？前不久記者走訪了天士力控股集團，在那里不僅看到了一個現代中藥智能化全流程工業體系的建立，而且探訪到他們藥品開發布局和正在進行的藥品四種開發模式。

走進天士力觀察其核心技術競爭力

第五代高速滴丸機是天士力現代中藥智能化生產的標志性技術裝備，具有完全的自主知識產權。其通過電磁懸浮震動和深冷技術，在十多米高的管體中，實現了中藥從液態到固態的轉化，讓昔日的中藥丸變成了小微粒。這套裝備與其生產前端的數字化車間，通過智能化檢測、智能化控制，構筑起一個現代中藥智能化全流程工業體系，讓中藥智能制造成為了可能。第五代高速滴丸機不僅讓記者看到天士力在現代中藥生產領域的強大競爭力，而且看到智能制造在現代中藥生產中的希望和未來。

天士力控股集團董事局主席閆希軍和天士力研究院的科研人員在一起

在天士力研究院，記者看到：現代中藥開發中心、化學藥品開發中心、生物藥品開發中心、藥理毒理研究中心、藥物分析研究中心、臨床醫學中心等一個完整的藥品開發體系已經形成。研究院執行院長周水平告訴記者，研究院有在職科研人員457人，其中高級職稱84人，國家千人計劃1人，天津千人計劃1人，海外歸國人才37人，博士及在站博士后85人，碩士264人。團隊中博士占比19%，碩士占比58%。在不斷加大自身科研力量建設的同時，天士力始終堅持建設一個沒有圍墻的研究院，他們先后與天津中醫藥大學、北京大學醫學部、浙江大學、第二軍醫大學、大連工業大學、西北農林科技大學、武漢藥谷等組建了產學研聯合實驗室，與法國Pharnext、法國Transgene、韓國Genexine等組建了合資公司。先后獲得臨床批文83項、新藥證書/生產批件30項，保健食品證書21項。先后承擔國家863計劃、973計劃、重大新藥創制專項等科研課題115項，獲得國家科技進步獎4項、省部級科技進步獎18項，國家級重點新產品3項，申請專利1783件（PCT94件），其中發明專利1500件（PCT94件），已授權專利1115件（PCT286件）；共發表專著22部，中文核心期刊論文1409篇，SCI期刊論文200篇。

天士力研究院是天士力科研力量最為集中的部門，其所展現的綜合實力讓記者看到了天士力的科技實力。

探訪天士力發現其藥品開發四種模式

探訪天士力，其是如何進行藥品開發的，又有哪些模式值得借鑒，在采訪中記者了解到他們在藥品開發中摸索出四種有效模式：

——組分中藥為核心的創新中藥開發模式。天士力現代中藥研發體系，著眼于未被滿足的臨床需求，以創新藥物開發和上市產品大品種培育為核心，堅持基于疾病大數據與中醫藥系統相結合的生物網絡藥理學技術平臺，建立基于中國人群的疾病基因譜大數據，通過建立疾病相關的基因網絡，利用生物信息學技術對中藥復雜體系在靶點網絡上進行虛擬篩選，篩選得到作用機制清晰的中藥組分新藥，實現新藥研發精準定位，即：病理環節可視化，藥效靶點網絡化，靶點聯動清晰化，量效時效明確化，同步在國內及歐美開展臨床研究及藥政申報。基于此，天士力在全產業鏈建立了多組分藥物質量控制標準體系和全產業鏈的質量保障體系，為創新中藥的開發提供了保障。這樣的現代中藥開發模式得到了國家相關部門的支持，國家科技部批準建設了創新中藥關鍵技術國家重點實驗室，國家發改委批準建設了中藥先進制造技術國家地方聯合工程實驗室。

——仿創結合的化學藥開發模式。天士力化學藥的創新研發從兩方面入手：一是以分子結構與蛋白結合為起始的創新化合物設計開發，緊跟國際前沿靶點，設計全新化合物結構，開展成藥性研究，力爭研發出國際領先的“First in Class”類的創新藥物；二是以藥物化學理論為基礎，瞄準國際熱門治療靶點，在目前研發階段靠前的化合物基礎上進行結構修飾及結構改造，力爭研發出臨床價值突出的“Best in Class”類的創新藥物。

在仿制藥開發上，天士力的著力點放在全面提升研發質量上。具體講就是：仿制藥開發瞄準國際標準，按照ICH和FDA的指南要求，高標準要求研發質量，研究階段采用“質量源于設計(QbD)”的理念，攻克原研藥的技術壁壘，力爭在國際國內同步上市與原研藥療效及質量一致的仿制藥。

在具有技術特色的創新制劑開發上，天士力對已上市品種，以提升藥效、降低毒性、改善藥代等為目的，開展創新制劑研究，并形成有自己特色的創新制劑技術平臺。目前已初具規模的技術平臺包括：無菌植入制劑技術平臺、口服緩控釋制劑技術平臺、改善難溶藥物溶解度的無菌制劑技術平臺等。

——高質高端、高新高效的生物藥開發模式。 在天士力的產業布局中生物藥可以說是異軍突起，經過多年的潛心研究和不斷投入，目前其在這一領域已經具有很強的技術開發能力。概括起來講，在生物藥開發中他們堅持走高質高端、高新高效路線。目前在許多方面都具有了很強的后發優勢。一是高效生物藥CMC開發和生產，可完成重組蛋白、抗體、融合蛋白、ADC等多種生物項目的工程細胞株的構建、篩選、表達、細胞培養條件優化、純化工藝開發、質量方法開發和建立等工作，擁有世界一流的硬件設備和經驗豐富的專業技術人才，具有多項目并行開發和樣品生產的條件。二是創新細胞治療技術，可以完成創新細胞治療靶點發現、抗體Fab篩選，人源化、高特異性、創新性CAR-T和DC-T的開發。三是創新肽分子和融合蛋白篩選技術，借助合作伙伴擁有的國際一流的多肽藥物原研能力，結合公司自主搭建的長效融合蛋白技術，可開發全球真正意義上的原創生物藥。四是全人源抗體噬菌體庫篩選，利用APBio生物先進的全人源抗體篩選平臺和篩選技術（噬菌體庫及篩選技術），將獲得多個免疫檢查點抗體和雙功能抗體產品的中國區權益。五是病毒載體治療性疫苗開發，與法國梅里埃集團成立合資子公司創世杰，利用其擁有的國際水平的多靶點病毒載體平臺技術，開發系列治療性疫苗，其中T101項目已經進入I期臨床、T601臨床申請已獲CFDA的IND受理。六是生物藥物PEG定點修飾技術，利用自研PEG定點修飾技術，可對重組蛋白、多肽類產品進行PEG定點修飾從而延長藥物半衰期，提高蛋白類藥物成藥性。

——“四位一體”及“研產銷投一體化的整合式產品”研發創新模式。天士力堅持“自主研發、合作研發、產品引進、投資市場優先許可權”四位一體的產品研發模式，科研管理實施研產銷投一體化的整合式產品研發IPD模式，形成現代中藥、特色化學藥、創新生物藥協同發展的產品管線布局，目前在研項目76項，其中包括1類化學藥、生物藥23個。

綜觀天士力獲悉其藥品開發布局

綜觀天士力藥品開發的布局：在心腦血管領域，天士力產品幾乎覆蓋了心腦血管疾病發生發展的全過程。在治療高血脂領域，他們布局了全球新一代降血脂作用靶點的AMPK激動劑；在抗血小板聚集領域，他們布局了抗血栓一類新藥P2Y12抑制劑。他們開發的普佑克作為國家“十一五”期間唯一一例治療用一類生物新藥，用于治療急性ST段抬高性心肌梗死，于2017年正式納入國家醫保目錄，目前普佑克急性缺血性腦卒中的研究處于臨床Ⅲ期，普佑克急性肺栓塞的研究處于臨床Ⅱ期。在消化代謝領域，天士力聚焦糖尿病以及并發癥的治療，在腸道、胰腺、肝臟、肌肉脂肪等各個靶器官進行全面布局。在腸道代謝方面布局了長效GLP-1類似物，在肝臟代謝方面經典降糖藥物鹽酸二甲雙胍目前正在開展一致性評價，在肌肉和脂肪代謝方面布局了FGFR21突變體。此外，通過投資布局了第三代胰島素。在糖尿病并發癥領域，復方丹參滴丸治療糖尿病視網膜病變已經納入2017年版《中國2型糖尿病防治指南》。在抗腫瘤領域，緊跟抗腫瘤治療最新技術，圍繞免疫治療、靶向藥物和ADC技術布局創新產品，新一代全人源抗EGFR單克隆抗體安美木已經進入臨床I期。在靶向藥物治療方面，他們與法國合資的子公司創世杰擁有重組溶瘤病毒技術平臺，實現溶瘤病毒結合靶向化療治療腫瘤的雙重作用。在ADC技術方面，他們通過與國內知名大學合作建立ADC藥物技術平臺，目前，自研的CD20抗體毒素偶聯藥物已經開啟臨床前研究。在小分子靶向藥物治療方面，抑制DNA修復的PARP抑制劑一類新藥申報臨床。在老藥新用創新制劑方面，以降低毒副作用為目的的乳劑稀釋用紫杉醇注射劑已申報臨床。此外，通過戰略投資，天士力與法國Pharnext公司深度合作，引進疾病大數據與專家系統相結合的基因網絡藥理創新組合藥物快速篩選平臺，在天津成立由天士力控股的合資公司——天士力國際基因網絡藥物創新中心有限公司。其治療腓骨肌萎縮癥的基因網絡藥物 PXT3003向CDE提交國際多中心申請，并獲得優先審評資格。該產品現已完成全球300例輕中度CMT1A(腓骨肌萎縮癥IA型)患者入組篩查，目前正在積極推進國際臨床Ⅲ期，同時尋求歐洲市場早期準入資格。

從現代中藥智能制造工業體系的構建到大生物醫藥藥品開發模式的創立，再到其全產業鏈的布局，天士力圍繞核心技術，正在一步一個腳印打造自己的核心競爭力。其所走的道路或許是中國藥企的一個方向。它告訴人們，面對日益激烈的市場競爭，中國藥企的出路只有一個：就是不斷打造自己的核心技術競爭力。