第29個世界阿爾茨海默癥日丨搖搖晃晃的研發路旁，亟需“血檢”診斷和專職照護的好消息

每經記者 林姿辰    每經編輯 張海妮    

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面對記憶消失卻無能為力，有心照料卻分身乏術，是阿爾茨海默癥患者與親屬的兩種苦衷。

9月21日是第29個世界阿爾茨海默病日。如熱映電影《媽媽！》中的65歲女兒一樣，國內上千萬阿爾茨海默癥患者不僅承受認知功能、行為能力衰退、精神狀態反復的痛苦，還面臨無法行走乃至多器官衰竭的生命危險。

電影中85歲母親所代表的患者家屬群體更加龐大。他們一面梳理著“安理申”“美金剛”等為數不多的上市藥物，在飄忽未定的臨床效果間等待新藥；另一面在時間的縫隙中奔波，盡力積攢照料親人的時間。

未來，什么能減輕阿爾茨海默癥帶給我們的痛苦？早期診斷的“血檢”，以及正在起步的專職照護無疑是兩個好消息。而推動前者完成從科研向市場的轉化，幫助后者解決硬件環境、人員培訓配置問題，還需要資本的積極參與。

全球僅有8款藥物上市，致病機制仍在“搖擺”

公眾常把阿爾茨海默癥（AD）與“老年癡呆癥”畫等號，與AD龐大的患者群體有關。

據9月20日國家衛生健康委老齡司司長王海東介紹，我國60歲及以上老年人中約有1500萬癡呆患者，其中1000萬是阿爾茨海默病患者。

隨著人口老齡化水平提高，這個數字將持續攀升，預計到2050年全球AD患者將達到1.52億人，中國AD患者將突破4000萬人，可能仍是全球患病人數最多的國家。

但面對快速擴大的市場，已上市的阿爾茨海默癥藥物屈指可數。

其中，1993年至2014年上市的AD藥物只能緩解癥狀，無法有效地減緩AD病程的惡化；隨后，甘露特鈉膠囊和阿杜那單抗相繼問世，全球上市的AD治療藥物總數達到8種。

獲批上市的AD藥物匯總。圖片來源：《阿爾茨海默病的發病機制和藥物研發進展》 

藥物研發進展緩慢的原因在于“發病機制”未確定。目前，流傳較廣的相關學說包括Aβ假說、tau蛋白假說、膽堿能假說、APOE4風險基因假說和其他假說。

在早期獲批藥物中，他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏均基于膽堿能假說開發，近年獲批上市的藥物以Aβ假說為基礎。但即便如此，這一主流發病機制學說也時常“搖擺”。

今年7月，《科學（Science）》雜志在半年的調查后發布一篇報告，指出2006年發表的一篇支持“腦組織中的Aβ（β淀粉樣蛋白）斑塊是致病的主要原因”的論文涉嫌造假。

雖然涉事論文中研究的Aβ*56只是Aβ寡聚物的一種，也并非該領域研究最豐富的寡聚形式，但該次學術造假風波，再為本就不順暢的AD藥物研發蒙上一層陰影。

值得一提的是，1998年至2017年，共有146個AD藥物研發宣告失敗。其中，他克林由于有嚴重不良反應，風險大于獲益而黯然退市。

臨床效果充滿爭議，后續研究需提前治療階段

AD藥物上市難，而即便是已上市的AD藥物，也常因效果不明確陷入爭議。

2019年，綠谷制藥的甘露特鈉膠囊在國內附條件獲準上市，與渤健2021年在美國附條件獲批的阿杜那單抗構成“改變病程終點”的兩大藥物，前者還成功通過2021年醫保談判進入醫保目錄，振奮了國內AD患者家庭的精神。

9月21日晚，中國老年保健協會阿爾茨海默病分會（ADC）副主任委員兼秘書長、北京大學第一醫院主任醫師孫永安接受《每日經濟新聞》記者電話采訪，表示這一方面是因為業內尚未對AD的發病機制形成共識，基于一種機制研發上市的AD藥物總是不可避免地遭到反對；另一方面則是因為兩款藥物的上市前臨床研究數據“介于有效和無效之間”，患者迫切需要的是藥物上市更大的推動力。

那么，市場是否買賬呢？渤健財報數據顯示，阿杜那單抗于去年6月上市后，2021年銷售額僅300萬美元，2022年第一季度藥物銷售額為280萬美元。

受年初國際局勢緊張及醫藥資本市場寒冬影響，綠谷制藥今年5月提前終止了甘露特鈉膠囊（GV-971）國際多中心3期臨床研究。

與此同時，國內投資界和科研界對于AD藥物的研發呈現出“冰火兩重天”的情況。《每日經濟新聞》記者聯系多位醫藥健康投資人士，對方均表示對阿爾茨海默癥藥物相關項目沒有太多關注，有投資人士表示阿爾茨海默癥藥物研發的困難在于機制未明確，基礎研究的問題還未解決。

但作為臨床醫生，孫永安對于AD藥物研發的態度是樂觀的。他表示，AD是一種慢性神經退行性病變，在15~20年的潛伏期中，患者神經元將被緩慢破壞而不出現任何臨床癥狀；等出現臨床癥狀后，大量神經元破壞已經不可逆，輕、中、重度癥狀的進展期分別為1~3年、2~10年和8~12年。

因此，同一款藥物用于不同階段患者，治療效果可能大相徑庭，對于病程仍處于潛伏期的患者，研究藥物療效的價值更大。在這方面，已上市AD藥物可以享有在真實世界中進行更大樣本量研究的優勢，但需要早期診斷產業的發展。

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技術助力診斷關口前移，專職照護產業正起步

“（AD藥物研發）大部分都是負面的消息，但其實目前在診斷方面有一個很好的消息。”

孫永安告訴記者，臨床機構此前檢測與阿爾茨海默病相關的特異性生物標記物，主要用PET-CT或者腰穿檢查腦脊液，前者具有輻射、費用昂貴，而且機構覆蓋率低，后者屬于有創檢查較難被健康人群接受，因此都沒有大量普及。

但近兩年，國外科研人員發現血液中異常的pTau181、pTau231、pTau217可以間接反映大腦中阿爾茨海默病的病理改變。換言之，患者出現臨床癥狀前，可以通過“驗血”提前診斷阿爾茨海默癥，并且這一方法可將診斷關口前移到患者出現癥狀的前15~20年，對于患者在病程極早期接受危險因素管控，延緩病程進展具有重大意義。

不過，據孫永安介紹，雖然在某些國家這一檢測方法已經進入實踐階段，但總體來看也還沒有完全面向市場；國內目前只有pTau181試劑可以生產、購買，pTau231、pTau217試劑生產仍為空白。

未來，如果這種檢測手段的可靠性能得到進一步驗證，并被納入45歲及以上人群的體檢中，就可以與目前的危險因素管控、適當藥物治療相得益彰，在很大程度上延緩阿爾茨海默癥疾病的發生。

與此同時，產業端也頻頻傳出好消息。近日，上海博斯騰網絡科技有限公司在千驥資本領投、多名股東跟投下，完成數億元A+輪融資。據悉，本輪資金將主要用于投入科研課題、產品升級，以及院內和院外的業務拓展；進一步實現“全民篩查”和“科學干預”，構建全國范圍的數字化“癡呆防治”體系。

此外，國內專職照護產業也逐漸起步。以泰康之家為代表的養老社區也在護理公寓專門設置“記憶照護區”，專門接收患有阿爾茨海默癥的老人，通過還原現場場景幫助老人找回記憶。

而據孫永安接觸阿爾茨海默癥患者和專職照護機構的切身感受，面向阿爾茨海默癥患者的專職照護機構，以及配套設施生產企業的市場非常廣闊，但目前，真正從事阿爾茨海默癥患者照護的專職人員并不多，產業內從業者需要解決硬件環境、專業看護人員培訓等問題。

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