專訪曙方醫藥董事長嚴知愚：罕見病新藥“遇冷”源于市場價值與預期不匹配 企業應做好與投資人的溝通

每經記者 許立波    每經編輯 張海妮    

 對于國內創新藥產業而言，2022年難言如意。二級市場上，板塊估值整體下調，資本對創新藥企的價值期待降低，“融資難”“活下去”成為創新藥企業的關鍵詞。

今年初，也有多位行業人士預估，對于更為仰賴外部融資的Biotech而言，當投資人趨于謹慎、沒有更多現金涌入，不少企業將面臨經營難以為繼的局面。

近日，罕見病新藥研發企業曙方醫藥聯合創始人、董事長兼首席執行官嚴知愚在接受《每日經濟新聞》（以下簡稱NBD）記者專訪時指出，創新藥之所以在資本市場遇冷，主要源于其實際市場表現與預估價值存在“預期差”。

而在罕見病領域，“預期差”造成的影響尤為突出。與研發出一款常見藥物不同，罕見病藥物的生產成本和研發成本很高，但總體市場規模相對偏小。這也造成罕見病藥物市場出現“科研有價值、患者有需要”，但投資者卻“看得并不清楚”的情況。

此外，近年來由國家醫保談判、集采所塑造的藥物定價體系也放大了這一“預期差”。以往預估可能會在國內市場創造巨大收益的新藥在獲批上市后，投資人卻并未看到令其滿意的商業回報。在嚴知愚看來，重要的是要和資本市場做好溝通，幫助投資人重塑對罕見病新藥的預期及認知體系。

曙方醫藥董事長嚴知愚 圖片來源：受訪者供圖

重構對罕見病新藥的估值體系

NBD：2022年國家醫保藥品目錄調整，對罕見病用藥開通單獨申報渠道，支持其優先進入醫保藥品目錄。截至目前，已有45種罕見病用藥被納入國家醫保藥品目錄，覆蓋26種罕見病。您認為目前醫保體系對于罕見病藥物的引入、研發等起到了什么樣的作用？

嚴知愚：在罕見病領域，醫保是一個繞不開的話題。因為罕見病藥物的引入和研發，從本質上來說都屬于商業行為，都要以明確的經濟效益為目的，而最終決定經濟效益的就是這款藥物能夠治療多少病人。

過往，罕見病藥物價格高昂，患者消費不起，通過談判進入醫保后，可以實現“以價換量”，在更大范圍內救治罕見病患者，對藥企而言也可以在整體盈利水平基本持平的情況下激發創新動力。

此外，需要指出的是，對于支撐罕見病藥物產業發展的政策體系而言，醫保是不可或缺的部分，但不是唯一的部分。從藥物引入和研發的角度看，藥品的注冊法規、市場準入、罕見病篩查診療水平等因素也會在很大程度上影響罕見病藥物的開發、引進等工作。

NBD：對于醫保在罕見病領域還有哪些期盼或是改進的建議？

嚴知愚：我們確實能夠看到國家醫保正以更大的力度向罕見病領域傾斜，包括開通單獨申報渠道等?，F實問題是，醫保也要充分考慮我國目前整體的支付和疾病負擔能力。

因此，首先我建議醫保未來也能夠通過一定的方式來支持一些基礎研究，包括對疾病負擔、發病情況的基礎研究。這些研究最終的成果，都能夠更好地幫助醫保來判斷要如何分配財政資源、能夠解決哪些類型的疾病、滿足哪些人群的治療需求……這些都需要基礎數據的支持。

其次，2022年國家醫保藥品目錄調整對罕見病用藥開通單獨申報渠道，醫保在內部衡量評估的過程中，一些常見病的藥物經濟學模型已經構建完善，但應用在罕見病藥物上，這些模型是否需要進行改良仍值得商榷，畢竟你不能用同一個標準來衡量這兩類社會負擔完全不同的藥物。

最后，醫保作為一個重要的支付手段，其方法學是否也能有創新的空間？特別是在一些重大疾病領域或是技術相對前沿的高價藥上，我們是否也能探索與療效密切掛鉤的創新支付機制？我是希望醫保朝這個方向去努力或者是有一些發展的。

NBD：在醫保降價層面，據統計，2018年以來已通過談判新增19種罕見病用藥進入醫保藥品目錄，平均降價52.6%。一個典型案例是“諾西那生鈉注射液”從70萬降到3萬，很多人認為這是醫保作用的體現，大大提高了患者可及性；但也有業內人士指出，這樣的降價幅度會打擊企業研發的積極性。對此，您怎么看？

嚴知愚：這確實是一個我們經常碰到的問題。從總體上來講，我覺得醫保對于降低病人醫療負擔有很大的作用，這毋庸置疑。

但我認為這其中有一個沒有必要去參考的數據，就是所謂的“平均降價幅度”。正因為它是“平均降價幅度”，是計算了很多不同品種降價以后得出的平均值，但這一指標卻忽略了各個產品的成本構成是不一樣的，所以它們進行價格調整的動因和空間事實上也存在區別。我們如果最終以這個結果來進行參考，貌似得到了一個矚目的降價幅度，比如以諾西那生鈉為代表的高值進口產品，實際上它最初的定價也是參考了歐美市場的價格體系以及罕見病相關的一些政策背景，伴隨著超高利潤的同時，這些藥物可能也承擔了很多高額的早期原研成本，因此是完全沒必要在降價幅度上進行“攀比”的。

但話說回來，這樣的降價幅度會不會對企業的研發積極性造成影響？我覺得還是回到剛才那個問題，每一個產品其成本結構都是不一樣的，所以不能泛泛而談。的確有部分產品可能出于一些原因，其產品可及性較低，你要它降價真的是勉為其難。但對于藥物的開發者或者是引進者，我們必須在立項之初就前瞻性地將目標市場的支付機制、可負擔水平等因素納入到考量范圍中。如果這個產品是以中國作為目標市場的話，那么這款產品也必須具備適當的臨床可及性，這一宗旨要時刻體現在研發過程中。

NBD：近段時間，“創新藥寒冬”的論調此起彼伏，客觀來看，投資人變得更謹慎和冷靜，二級市場醫藥板塊走勢也確實不佳。對于專注于罕見病領域的Biotech企業來說，它們可能更依賴于外部融資，在“創新藥寒冬”的背景之下，罕見病藥企是否正在經歷一個相對較難的階段？如何看待未來行業趨勢的變化？

嚴知愚：投資人之所以變得更謹慎和冷靜，主要源于創新藥的實際市場表現與預估價值存在“預期差”。

而在罕見病領域，“預期差”造成的影響尤為突出。與研發出一款常見藥物不同，罕見病藥物的生產成本和研發成本很高，但總體市場規模相對偏小。這也造成罕見病藥物市場出現“科研有價值、患者有需要”，但投資者卻“看得并不清楚”的情況。

近年來，由國家醫保談判、集采所塑造的藥物定價體系也放大了這一“預期差”。以往預估可能會在國內市場創造巨大收益的新藥在獲批上市后，投資人卻并未看到令其滿意的商業回報。

罕見病行業的“天花板”較低，不能去苛責這些投資人選擇“冷靜”。因此，重要的是要和資本市場做好溝通，以期構建一個更加清晰合理、更具前瞻性、更有長遠眼光的架構或是預期。我們（企業家）應該跟投資人坐下來，把（罕見病藥物市場價值判斷的）問題梳理清楚，再去重構目前現有的模型體系或是預期。

不盲目追求First-in-Class，能滿足臨床需求才是關鍵

NBD：License-in模式是國內罕見病藥企的主流選擇，在解決創新問題之前，快速讓患者用上藥也是大需求。因此也有業內人士指出，罕見病藥企不需要執著于做First-in-Class，哪怕是Me-Worse、仿制藥，能為患者帶來藥就是最好的，對此您怎么看？

嚴知愚：我認為不應該把許可引進這樣一種交易方式和創新置于對立面上。許可引進是全球通行的一種交易方式，實際上在產品開發的不同階段都可以實現引進和交易，這種交易的實質是讓買方能夠接著對資產進行后續研發和商業化，而在后續研發過程中，也可以實現創新。

我們通常所說的First-in-Class是難度極高、風險極大的。現在藥監部門推出的各種臨床指導方案都明確指出，希望藥物研發要圍繞真實的臨床需求來進行。明明患者短期內就有需求，你卻一定要走一條風險極高的路，并且最終獲得的也不一定是最優解，這就不能說是圍繞臨床需求展開的藥物研發。

更何況，通過知識產權交易的方式，我們既可以獲得一項資產的研發權，甚至還能得到一套研發工具或是研發平臺，這些都足以支持我們去開展創新。尤其是在罕見病上，沒有治療方案的空白領域實在太多了，哪怕是License-in的藥物，也可能挖掘在引進適應癥以外的應用潛力。如果在這一領域根本無藥可醫，那我們正在進行的研發也完全符合First-in-Class的要求。

因此，我認為不應該把License-in所代表的許可交易與創新對立起來看，兩者之間也可以有機結合，歸根到底都是為了真正的臨床需求。

NBD：但對于投資人來說，近幾年國產創新藥同質化競爭嚴重的問題讓他們更加看重原研創新、摒棄“Me-Too”、“License-in”，藥物研發確實應該圍繞真正的臨床需求展開，但如何說服投資人呢？

嚴知愚：其實，無論是從資本還是行業的角度來看，當下所討論的First-in-Class，還夾雜著一種情緒，也就是所謂的技術壁壘。換句話說，是希望借由First-in-Class而獲得市場的獨占權，而不希望短期內有很多仿制藥充斥市場、分享利潤，以此保證研發產品能夠得到足夠的回報，這個想法也很正常。

而恰恰在國內罕見病領域，我們國家未來會“補上這一課”，新的藥品管理法有望明確“罕見病新藥享有最高不超過7年市場獨占期”這一補償機制。為什么新的藥品管理法沒有給其他類別的藥物市場獨占期？事實上就是考慮到了罕見病領域疑難雜癥的藥物研發難度，政策性地給予了罕見病藥物市場獨占的補償，我認為國家政策在這上面走了非常好的一步。

NBD：曙方醫藥在研發策略的選擇及產品管線的立項上都會考慮哪些因素？

嚴知愚：每家企業的研發策略跟企業的經營目標應該保持極高的契合度。舉例來說，如果是一家專注于某種技術在相關疾病治療領域落地的Biotech企業，它在選擇產品管線的時候（會）更傾向于能夠最大化發揮其技術優勢的品種。

而曙方醫藥則更偏向于一家平臺型的企業，我們所專注的并不是技術的落地，更為看重的是能夠幫助更多國內罕見病患者得到有效的救治。以曙方醫藥今年初引進的、用于杜氏肌營養不良癥（DMD）的新藥為例，國內目前尚無一款產品被批準用于治療杜氏肌營養不良癥，而這又是一個比較大的罕見病的群體，罹患疾病的患兒和家庭不在少數。

我們作為平臺型企業，在選擇產品管線時主要考量的依據，是未來這款產品能不能讓最大比例的患者得到治療，所以除了療效，臨床可及性也是一項至關重要的命題。