掘金創新藥｜新冠口服藥賽道競爭趨向白熱化 恒瑞醫藥PD-1第9個適應癥獲批上市，離出海還有多遠？

《掘金創新藥》由每日經濟新聞聯合藥渡數據共同推出，旨在解讀新藥研發進展與趨勢，剖析產品競爭力與市場前景，洞察醫藥資本脈絡，見證醫藥產業高質量發展。 根據藥渡數據，2023年1月14日至2月4日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）共收到37家上市公司提交的59個化學新藥、治療用生物制品新藥申請。 新藥申請 2023年1月14日至2月4日期間，上市公司方面，中國生物制藥提交12個臨床申請；恒瑞醫藥提交9個臨床申請；海思科、百濟神州-U各提交5個臨床申請；復星醫藥提交4個臨床申請；千紅制藥、東陽光藥、榮昌生物各提交3個臨床申請；海創藥業-U、聯邦制藥、康緣藥業、邁威生物-U、康臣藥業、艾力斯-U、石藥集團、信立泰、亞虹醫藥-U、君實生物-U、以嶺藥業各提交2個臨床申請；我武生物、艾美疫苗、科濟藥業-B、華特達因、濟川藥業、神威藥業、加科思-B、首藥控股-U、奧賽康、先聲藥業、復旦張江、康泰生物、三生國健、上海醫藥、康方生物-B、康諾亞-B各提交1個臨床申請。 海思科、貝達藥業各提交2個生產申請；恒瑞醫藥、吉林敖東、濟川藥業各提交1個生產申請。 新藥熱評 1、“3+2”格局形成新冠口服藥賽道競爭趨向白熱化，要賣1000萬盒才能回本？ 兔年春節剛過，兩款國產新冠口服藥——海南先聲藥業有限公司申報的1類創新藥先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱：先諾欣）、上海旺實生物醫藥科技有限公司申報的1類創新藥氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱：民得維）在國內獲批上市。 上述兩款藥物均為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者?；颊邞卺t師指導下嚴格按說明書用藥。國家藥監局要求上市許可持有人繼續開展相關研究工作，限期完成附條件的要求，及時提交后續研究結果。 行業洞察： 據《掘金創新藥》研究員梳理，截至目前，國內已有五款新冠口服藥獲批上市，形成“3國產+2進口”的競爭格局，另外三款分別是輝瑞Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝），真實生物阿茲夫定片，以及默沙東莫諾拉韋膠囊（利卓瑞/LAGEVRIO）。 而在臨床階段，同樣有多款國產新冠口服藥緊跟在上述第一梯隊的選手之后，眾生藥業RAY1216、前沿生物FB2001、廣生堂GST-HG171、開拓藥業普克魯胺均處于三期臨床階段，有望于2023年迎來關鍵臨床數據的披露乃至獲批上市。 按照國家醫保局此前發布的要求，先聲藥業及君實生物的口服新冠藥在首次掛網公示時，披露了價格構成信息。成本分別包括直接研發費用、期間費用和原料藥成本，含稅出廠價也同步公示，期間費用則包括管理、銷售和財務成本。 數據來源：北京市及四川省醫療保障局官網 以含稅出廠價粗略計算，減去期間費用、生產成本后，每賣一盒新冠藥口服藥，先聲藥業最多可從中獲益222.75元，君實生物最多可獲益116.29元。但另一個現實問題是，即使僅覆蓋其研發費用，先聲藥業和君實生物也必須分別售出至少225.44萬盒及756.61萬盒。 作為參考，1月9日，在河南省人民政府新聞辦公室舉行的新聞發布會上，相關負責人透露，河南已累計發出853萬人份的阿茲夫定片成品，庫存207萬人份。需要指出的是，阿茲夫定片之所以能發出850萬份以上，或首先要歸功于其提前其他國產新冠藥一年獲批而取得的先發優勢，其次，阿茲夫定片目前的定價也遠低于兩款新獲批的新冠藥，平均僅445元/療程（醫保前540元，醫保后350元）。 公司點評： 2022年，輝瑞的全年營收達到1003億美元，成為全球首家年營收額超千億美元的藥企。其中，新冠mRNA疫苗Comirnaty收入378億美元，新冠口服藥物Paxlovid營收189億美元，合計達到567億美元。 過往業績在變成財報上的白紙黑字后，卻未勾起投資人的興趣，業界反而開始普遍擔憂起輝瑞未來的銷售前景。在輝瑞發布的2023業績指導中，公司預計2023年度新冠產品收入約215億美元，其中Comirnaty和Paxlovid分別約135億美元和80億美元，相較2022年度銳減過半，并稱2023年度將是其新冠產品銷售的最低谷。輝瑞公司的股價也在今年1月份累計下跌14%，市值蒸發約430億美元，遭遇了自2009年以來的最大單月跌幅。 其實，新冠相關概念股大多在預期落地后有所退熱，在官宣獲批后的幾個交易日中，先聲藥業股價僅小幅上揚，而君實生物股價不漲反跌。 《掘金創新藥》研究員認為，從國內創新藥市場的格局來看，“前有堵截，后有追兵”，先聲藥業及君實生物能否從競爭趨向白熱化的新冠口服藥賽道中突圍而出，仍然有待觀察。除了市場供應量在逐步攀升外，當前次疫情高峰時的“恐慌性”囤藥需求回歸理性，新冠口服藥后市在需求端同樣存在很大的不確定性。 2、恒瑞醫藥PD-1第9個適應癥獲批上市，“雙艾”組合出?？善? 2023年1月31日，恒瑞醫藥公告稱，子公司蘇州盛迪亞收到國家藥品監督管理局（NMPA）核準簽發的《藥品注冊證書》，批準公司自主研發的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）聯合阿帕替尼（艾坦）（“雙艾”組合）用于晚期肝細胞癌一線治療，這是中國首個獲批的用于治療晚期肝細胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合。 “雙艾”組合本次適應癥獲批上市，是基于恒瑞醫藥推進開展的一項國際多中心III期臨床研究（SHR-1210-Ⅲ-310研究）。研究結果顯示，“雙艾”組合對比索拉非尼作為一線治療可以顯著延長晚期肝細胞癌患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。其中位無進展生存期（mPFS）為5.6個月，中位總生存期（mOS）為22.1個月，將疾病進展或死亡風險降低48.0%，患者死亡風險降低38%，使一線晚期肝細胞癌人群取得顯著的生存獲益。 此外，“雙艾”聯合治療方案的客觀緩解率（ORR）為25.4%、疾病控制率（DCR）為78.3%（基于RECIST1.1標準），提高了獲益患者人群比例，同時也對患者轉化治療具有重要的參考意義。安全性方面，雙艾聯合治療整體安全性可控，耐受性良好，暫未發現新的安全信號。 行業洞察： 據了解，原發性肝癌是全世界范圍內常見的消化系統惡性腫瘤。根據GLOBOCAN2020公布數據，肝癌為全球第六位高發腫瘤，死亡率高居第三。肝癌起病隱匿卻進展十分迅速，多數患者初診時即確診中晚期肝癌。遺憾的是，晚期肝癌通常無法行根治性治療，因此系統治療便扮演著關鍵的角色?；诖?，為廣大肝癌患者提供全新有效的治療手段，成為臨床迫切需求。 圖片來源：2022版CSCO肝癌診療指南（更新對比） 目前，針對肝癌的一線治療方案，主要有奧沙利鉑為主的系統化療，以TKI為主的小分子靶向藥物如索拉非尼、侖伐替尼，以及以PD-1為基礎的“免疫+抗血管”，“免疫+TKI”以及“雙免疫”的聯合方案和化療方案。 東吳證券在研報中評價稱，對于肝癌一線治療，索拉非尼、侖伐替尼等靶向藥物治療臨床應用多年，但ORR較低，同時不良反應發生率偏高。免疫檢查點抑制劑為基礎的聯合方案顯著延長了總生存期，特別是PD-1聯合VEGF方案表現出顯著優勢的ORR、mOS，是肝癌免疫治療領域里程碑式的成就，但值得注意的是其治療導致的三級以上不良反應也在45%左右，遠高于單藥的AE發生率。 公司點評： 過去兩年，每當恒瑞醫藥發布業績報告，“失速”是一個屢被提及的詞匯。2021年，恒瑞醫藥營收與凈利潤分別為259億元及45.3億元，同比分別下滑6.59%和28.41%，這是恒瑞醫藥自2000年上市以來的首次營收凈利雙降；2022年三季報顯示，公司前三季度實現營收與凈利潤分別為159.45億元及31.73億元，同比分別下滑21.06%和24.57%。 此外，恒瑞醫藥雖早有布局海外市場，但一直未能有拿得出手的優勢產品，海外營收的占比連年縮小。相較于步伐更為“輕快”的Biotech企業，恒瑞醫藥在創新藥的國際化戰略上稍顯決心不足。 此前在接受采訪時，恒瑞醫藥董事長孫飄揚對《掘金創新藥》研究員表示，在資金有限的情況下，公司仍然要更多聚焦國內市場?！昂Ｍ馐袌鋈匀痪哂泻艽蟮牟淮_定性，我們不可能再像過去幾年那樣直接就到海外做研發，這樣投入不見得就有產出，風險太大。所以，我們現在就調整為加強對外合作的方式，還是要集中精力把國內的業務做好。” 而在卡瑞利珠單抗與阿帕替尼這一“雙艾組合”上，恒瑞醫藥對其出海之路寄予了厚望，這一藥物組合所基于的三期臨床研究也是恒瑞醫藥推進開展的首個國際多中心III期臨床研究，項目團隊已完成與美國食品藥品監督管理局（FDA）的多輪溝通，計劃在美國遞交新藥上市申請。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療不可切除或轉移性肝細胞癌適應癥獲得美國FDA孤兒藥資格認定，有望在后續研發及商業化開展等方面享受政策支持。 《掘金創新藥》研究員認為，恒瑞醫藥的“雙艾組合”擁有覆蓋范圍足夠廣闊的全球多中心臨床、其三期臨床結果顯著優于對照組、孤兒藥認證加持等諸多優勢，從上述角度來看，或已掃清了此前信達生物、萬春醫藥折戟FDA時的主要障礙，出海前景可期。