真實世界研究已成全球藥械監管機構探索重點 但這些難題仍待解決

每經記者 陳星    每經編輯 魏官紅    

作為近年來發展快速的藥械評價方法，真實世界研究引起了國內外藥械監管機構及業界的普遍重視。在政策端、應用端和成果端，真實世界研究均產出了階段性成果，也正不斷總結出新的經驗與問題。

10月31日，第二屆博鰲國際藥械真實世界研究大會在海南博鰲舉行。2019年，國家藥監局啟動中國藥品監管科學行動計劃，并將真實世界數據用于藥品醫療器械臨床評價的研究作為計劃的重點內容。利用海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區先行先試政策，在樂城率先實施藥械真實世界數據應用試點。

截至目前，共有13個樂城真實世界數據應用試點品種獲批上市，試點范圍持續擴大，逐步覆蓋腫瘤、免疫、眼科等多個領域。

大會上，多個監管機構代表、與會專家表示，真實世界數據用于藥械審評審批等產品全生命周期監管，已經成為全球藥械監管機構和相關國際組織的關注熱點和探索重點。但在當前發展階段，真實世界證據在醫療器械臨床評價中，更多的是作為已有臨床證據的補充，不能取代現有臨床評價路徑。

真實世界研究快速發展 13個樂城試點品種獲批上市

真實世界研究（Real World Study，RWS），即在真實世界環境下收集與患者有關的數據（RWD），通過分析獲得醫療產品的使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據（RWE），其主要研究類型是觀察性研究，也可以是臨床試驗。

與真實世界研究對應的是隨機對照試驗（RCT），RCT被認為是評價藥物安全性和有效性的“金標準”，為藥物臨床研究普遍采用。如果將RCT比喻為在理想狀態下釣魚，其外部環境如一個魚塘或者一個網箱，是高度控制的人工環境；而RWS是在現實中釣魚，是真實的江河湖泊，是自然環境。

近年來，科技發展正在努力提升真實世界數據的可及性和可用性，將其轉化為支持藥械監管決策的真實世界證據得到全球藥品監管機構的普遍重視。越來越多的藥品監管機構接受將真實世界證據作為臨床試驗數據之外的補充證據，認為正確設計和進行的真實世界研究適合支持監管決策。

如美國食品藥品監督管理局（FDA）在“21世紀治愈法案”的驅動下，已起草框架文件、電子健康記錄、數據提交以及醫療器械藥物審評等多個指南，與大學機構廣泛合作發布技術標準白皮書和開展項目。歐洲藥品管理局2016年發起了患者登記數據行動，2020年發布了基于注冊數據的研究指南草案，發起了大數據行動計劃。

在國內，海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區利用先行先試政策，率先實施藥械真實世界數據應用試點。將樂城引進的國內尚未批準而國外已經上市的國際創新藥械的真實世界數據作為支持上述產品進口注冊審評證據之一。

截至目前，共有13個樂城真實世界數據應用試點品種獲批上市，試點范圍持續擴大，逐步覆蓋腫瘤、免疫、眼科等多個領域。今年4月醫療器械真研常態化以來，已有9個器械品種申請納入真研前置溝通渠道。海南臨床真實世界數據應用駛入“快車道”。

在10月31日開幕的第二屆博鰲國際藥械真實世界研究大會上，真實世界研究最新進展、應用方向以及現實挑戰等話題得到了深入交流與探討。

國家藥品監督管理局副局長徐景和表示，真實世界研究已經進入了快速發展階段，產生了眾多研究成果，對支撐藥械產品全生命周期監管決策的作用愈發顯著。我國的真實世界研究應用是在海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區臨床急需進口藥械政策試點工作的基礎上發展而來。經過幾年發展，我國藥械真實世界數據研究應用取得重要階段性成果——加速了創新藥械產品上市進程，實踐表明真實世界應用對于加快創新藥械審評上市具有重要的推動作用；健全了真實世界審評體系，產生的指導原則明確了真實世界數據應用的基本方法和通用路徑；打造了藥械真實世界數據研究基地，國家藥監局將真實世界數據支持罕見病臨床藥物、創新分析臨床研究方法監督納入中國藥品監管科學行動計劃；搭建了真實世界研究合作交流平臺，助力全球醫藥產業創新發展、高質量發展。

徐景和還強調，真實世界數據研究應用目前總體還處于起步階段，還有更多領域需要去研究探索，比如如何打破真實世界數據的匯集融合的壁壘，如何完善研究過程當中患者權益保障，如何促進數據質量滿足藥械監管高標準需求等，這些都是擺在國內外真實世界研究人員及藥械監管部門面前的重要課題。

兒童藥、中藥、罕見病用藥是真實世界研究重點方向

在大會中，真實世界研究應用的重點領域以及具體方法得到了闡釋。

國家藥品監督管理局藥品審評中心副主任楊志敏指出，在藥物領域，兒童藥、罕見病用藥、中藥是應用真實世界研究的重點方向。

國家藥品監督管理局藥品審評中心副主任楊志敏 圖片來源：主辦方供圖

以兒科用藥為例，其存在多個適合開展真實世界研究的特點。如“適合患兒使用的藥物，說明書中缺乏充分的兒童用藥信息，包括適應癥——無法合理用藥方面，存在迫切的研究需求；我國兒童人口占比16.9%，患病率12%——總體數量不少，具備潛在的真實世界數據來源基礎；兒科患者的疾病譜與成人患者不同，以兒科為主的特有疾病包含多數罕見疾病，無有效治療手段——無藥可醫，開展真實世界研究倫理壓力較??；對于患兒可用藥物，缺乏適合不同年齡段兒童的合適劑型及規格——無法準確給藥，需收集真實世界數據解答”。

楊志敏針對兒童藥困境舉例稱，兒童白血病治療藥物，在歐美有片劑、口服混懸劑和散劑，但目前國內僅有大規格片。這些兒童藥適宜且需要開展真實世界研究。

而在中藥領域，楊志敏介紹稱，近年來，藥審中心圍繞真實世界研究方法收集整理人用經驗，將真實世界研究用于中醫臨床實踐的總結。對于名老中醫經驗方、中藥醫院制劑等已有人用經驗藥物的臨床研發，在處方固定、生產工藝路線基本成型的基礎上，若能將真實世界研究與隨機臨床試驗相結合，將為此類中藥探索出科學可行的臨床研發路徑和監管決策依據。

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心主任孫磊則探討了真實世界研究在藥械領域的應用。他表示，近年來，多款臨床急需進口醫療器械產品獲準上市。

真實世界證據在藥械產品評價中的作用分為上市前和上市后。上市前主要包括“為同品種臨床評價提供臨床證據；產品注冊時，對已有證據形成補充；臨床急需進口器械在國內特許使用中產生的真實世界數據，用于產品注冊，作為已有證據的補充”等。上市后則主要包括“支持適用范圍和適應癥修改；支持在說明書中修改產品的臨床價值；支持附帶條件批準產品的上市后研究”等。

以博鰲樂城為例，第一批真實世界證據用于注冊的試點品種包括青光眼引流管、眼科飛秒激光治療儀和人工耳蝸聲音處理器。三個品種分別于2020年、2021年和今年10月成功獲批。10月，康塔克斯山谷公司的硬性鞏膜接觸鏡也獲得國家藥監局批準上市。

值得一提的是，藥械上市后評價同樣是真實世界研究的重要領域。

國家藥品監督管理局藥品評價中心主任沈傳勇分享稱，通過對60例人工髖關節返修取出物的骨溶解情況進行監測分析，結果顯示，由于骨溶解導致返修的占40%，其中聚乙烯襯墊磨損造成假體失效的比例為58.2%，是造成假體翻修的主要原因。真實世界數據用于高風險植入器械的風險監測正得到更多技術專家的共識。

沈傳勇表示，我國藥監部門正積極探索真實世界數據和真實世界證據在藥物警戒及醫療器械警戒中的應用實踐，持續提升風險識別和評價能力。

真實世界研究并非降低現有審評標準 不能取代隨機對照“金標準”

但真實世界數據不能代替隨機對照研究“金標準”，僅能作為后者有益補充，這是與會專家共識。

FDA藥品審評與研究中心醫藥政策辦公室副主任John Concato分享了真實世界證據的一些代表性問題。

FDA藥品審評與研究中心醫藥政策辦公室副主任John Concato 圖片來源：主辦方供圖

他表示，在來源方面，數據可靠性和臨床相關性、缺失和“不合時宜”的數據、終點的選擇是否合適等，非隨機研究的實施方面，對于預先設定的方案和分析計劃未能充分執行等，均是真實世界證據存在的代表性問題。

美國杜克大學醫學院生物統計與生物信息系教授周賢忠也表示，使用真實世界數據和證據支持監管申請所面臨的挑戰包括真實世界數據的代表性、有效性，數據缺失，可復現性/泛化性以及實施等。

John Concato強調，在評估和批準藥品上市時，申辦者必須向FDA提交通過充分、對照良好的臨床試驗所獲得的關于有效性和安全性的實質性證據。只有通過進行隨機、充分和良好對照的臨床試驗，才能獲得實質性證據。

楊志敏則強調，隨機對照試驗仍然是藥械審評審批的金標準。但這一標準也面臨諸多限制，如對于入組人群限制嚴格，外推到臨床實踐不明確；安全性研究有限；對照組常面臨倫理或可行性問題；越發昂貴、耗時等。

而真實世界證據是藥品注冊監管的創新。真實世界證據的系列研究以鼓勵藥品創新研發、提高臨床研發效率為目的，應用于藥物監管決策。

她表示，真實世界研究絕對不是降低現有的藥械審評審批標準。在隨機對照作為金標準不能動搖的前提下，哪些領域可以進行真實世界研究、如何進行真實世界研究是當下仍然需要探討的議題。而如何去評價真實世界數據的質量、用何種統計方法去處理可能的偏移從而使監管決策不會犯錯誤，這是需要科學考慮的問題。

多位參會專家認為，將真實世界研究應用于藥械監管決策，首先需要解決數據質量和實用性問題。這是因為未受控制的臨床診療數據、醫保數據等來源廣泛、標準各異，數據質量和適用性與監管用途存在一定差異。

其次，我國有巨大的醫療原始數據，這些數據標準不完全統一，分布在不同省區，數據融合需要加快推進。

第三，對于如何取得海量數據，需要取得患者知情同意以及做到對個體隱私的保護，存在一定挑戰。最后，臨床診療數據、醫療保險數據等的歸屬權屬于患者、醫療機構還是設備供應商是困擾各界多年的問題。證據質量強度和科學監管等是循證醫學的核心，真實世界證據是否可以起到充分的證據支撐作用也值得探討。

一位創新藥械企業代表對《每日經濟新聞》記者表示，真實世界研究不僅能夠幫助產品在上市后進行評價，在真實世界的長期隨訪中，企業也能進一步發現需要被解決而未被解決的臨床問題，并將其作為下一代產品或新項目的攻克方向。“這就幫助企業找到了真正的創新點”。

但他也表示，目前真實世界研究的挑戰還真實存在。“這些挑戰無法靠一己之力（完成），企業、監管或醫療機構一定要聯合起來，更加重視真實世界的研究。從政策到資源配置、具體技術細節去推動真實世界研究的發展……我們的真研數據是不是客觀、研究質量和研究方向能不能體現出相應問題或者成果，這個是最主要的”。