系統性紅斑狼瘡有多難治？100個病人可能癥狀都不同 全球獲批新藥不到5種

每經記者 陳星    每經編輯 文多    

近日，作為自身免疫性疾病的系統性紅斑狼瘡（SLE）沖上社交平臺熱搜。它是一種系統性自身免疫性疾病，因目前無法根治，被稱作“不死的癌癥”。

四川大學華西醫院風濕免疫科四級專家趙華接受《每日經濟新聞》記者采訪時表示，紅斑狼瘡的全稱是系統性紅斑狼瘡，除了會引起皮膚性狀的改變外，也會引起全身多系統臟器的損害。“患者的臟器受損比例非常高，可以說沒有100%也超過90%。但如果患者從早期發病到治療、再到后期隨訪都能嚴格科學治療，即使出現多系統臟器受損，也不影響病人的絕大多數身體機能和壽命。”趙華介紹說。

目前，臨床中將激素藥物、生物制劑等用于對系統性紅斑狼瘡的治療。其中，國內已獲批用于治療該病的生物制劑包括葛蘭素史克的貝利尤單抗和榮昌生物（SH688331，股價67.75元，市值369億元）的泰它西普。

但總的來說，過去幾十年間，全球獲批用于治療該病的生物制劑只有寥寥數款。在國內，盡管有多個上市公司宣布布局了相關適應癥的藥物研發，也還是多處于早期研發階段。

患者臨床表現差異大 多系統臟器受損比例高

近期，紅斑狼瘡（SLE）在社交平臺引發關注。

根據國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心和國家風濕病數據中心共同發起并撰寫的《中國系統性紅斑狼瘡發展報告2020》（以下簡稱《報告》），SLE是一種系統性自身免疫性疾病，發病原因不明，與遺傳、激素、環境等多種因素有關，以患者血液中存在多種自身抗體和多器官受累為突出臨床特征。

隨著對SLE的認識越來越全面，人們逐漸發現并認識到，除了腎臟嚴重損傷，SLE還有皮膚、血液系統受累以及骨骼關節、肌肉受損等臨床表現。

國家風濕病數據中心收錄的病例數據顯示，在SLE患者臟器受累的臨床表現中，排名前四位的是皮膚黏膜損害、關節炎、血液系統損害和狼瘡性腎炎，患者比例分別為58.8%、55%、42.3%和33.7%，這證明了SLE是一種可以引起患者多臟器受累的全身性疾病。

廣東省第二人民醫院風濕免疫科副主任醫師郭欣對《每日經濟新聞》記者表示：“系統性紅斑狼瘡這一名字的由來，是因最早發現這一疾病的患者往往出現面頰部類似蝴蝶形狀的紅疹，看上去像被狼咬過一樣。”

郭欣繼續說道：但SLE不僅僅會導致皮疹、脫發、口腔潰瘍、曬太陽過敏等皮膚黏膜問題，還會影響全身多個臟器系統。嚴重者有可能威脅生命，甚至導致死亡。

趙華則表示，從名字上看，“紅斑狼瘡”讓很多不了解它的人誤以為這是一種皮膚病或其他傳染性疾病。但它的全稱實際上是系統性紅斑狼瘡，因此除了皮膚性狀的改變外，也會引起全身多系統臟器的損害，所以紅斑狼瘡絕對不是一個單一的皮膚病。

趙華還補充表示，系統性紅斑狼瘡患者的臟器受損比例非常高。“可以說沒有100%也超過90%了，只是程度有輕重”。

趙華緊接著又說道：“但如果患者從早期發病到治療、再到后期隨訪都能嚴格科學治療，即使出現多系統臟器受損，也不影響病人的絕大多數身體機能和壽命。”

而紅斑狼瘡的另一個重要特點，是患者的臨床表現多樣化、差異大。

“每一個系統性紅斑狼瘡病人的表現都可能和其他人不一樣，同一個病人在不同臨床階段的表現也不同。輕則長一些皮疹，重則臟器受損甚至出現生命危險。因此需要教育大眾的認知是，如果患有紅斑狼瘡，不要一概判定為危急重癥，（不必）‘談狼色變’、但也不能輕視，應該進行系統性的評估和治療。”趙華總結說。

根據前述《報告》數據，我國SLE患病率約為每10萬人中30~70人，據此估算，（報告發布時）我國有SLE患者可近100萬人。發病對象以育齡期女性為主，男女患病比例為1：11.9，平均發病年齡為30.7歲，診斷時的平均年齡為31.6歲，平均診斷延遲10.8個月。

趙華表示，雖然大家把系統性紅斑狼瘡稱為“不死的癌癥”，但對于風濕免疫科而言，這已是一個非常常見的疾病。無論患病率還是發病率已經趨近于慢性疾病水平，雖然目前還無法根治，但經過幾十年的努力，該疾病的臨床治療手段和臨床治療效果已經有了很大的進步。

此前，國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心主任、北京協和醫院風濕免疫科主任曾小峰對媒體表示，SLE患者的5~10年生存率已較20世紀60年代的40%~50%有了顯著提高。

國內已有兩款生物制劑獲批 降低患者對激素依賴

臨床中，已經出現多種針對系統性紅斑狼瘡的治療手段及藥物。其中，激素仍然是目前治療SLE的基礎用藥。

來自中國系統性紅斑狼瘡研究協作組（CSTAR）的數據顯示，我國84.13%的SLE患者正在使用激素治療，其中部分患者用于維持治療的激素劑量偏大，不良反應也隨著劑量增加而增多。

但在臨床工作中，醫生通常面臨著“如何幫助患者減少甚至不使用激素”這一問題。國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心辦公室主任、北京協和醫院風濕免疫科副主任李夢濤此前公開表示，分層治療是一種有效的方法，根據患者的病情使用不同的激素劑量，還可以在控制住病情的情況下，由醫生來決定逐漸減少激素用藥到最小，乃至停用。

如何減少疾病復發和并發癥，降低臟器受累累積，使用維持疾病穩定的最低激素劑量、甚至停用激素，改善患者的長期預后是達標治療的重點內容，也是當前中國SLE診療中面臨的挑戰。

而生物制劑給系統性紅斑狼瘡帶來了新的治療手段。目前已經在國內獲批上市的SLE生物制劑包括葛蘭素史克的貝利尤單抗和榮昌生物的泰它西普。

圖片來源：網絡平臺截圖

廣東省第二人民醫院風濕免疫科主任李天旺表示：對于激素和傳統免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或反復復發的SLE患者，可考慮使用生物制劑。

他進一步解釋說：相比激素、免疫抑制劑，生物制劑的優點是，更好更快地控制病情活動、改善臨床癥狀、預防和減少復發、控制和減少疾病所致的內臟器官損害，并能幫助更快地減量、甚至減停激素，減少長期大量使用糖皮質激素帶來的不良反應。

趙華則表示，生物制劑提供了更精準的靶向性治療，比口服藥物的療效更精準、治療更高效。

“生物制劑的功能打個比方，相當于精準判斷出哪些是壞細胞，再從上游精準殺死這些壞細胞。而不是好壞細胞都一起殺。”趙華說道，“有了這些藥物，SLE患者對于激素的依賴得以降低，醫生在減停藥物時也有了更大信心。”

在用藥上，SLE的患者也無須長期進行大量藥物治療。趙華將SLE用藥比喻為“拔河”，即“病情癥狀比較強時，我們用藥也要用點力，病情退一些了，相應用藥也松”。

趙華還介紹說：“部分病情穩定的患者，一個月的治療費用可能就維持在五六百元、兩三百元。”

病情多樣性加劇藥物研發難度

但不能否認的是，SLE目前仍然是一種無法治愈的疾病。且由于SLE這種疾病的異質性、多樣性，臨床上對SLE新藥的需求仍然存在。

近年來，多家制藥企業也在針對SLE開發新的治療手段，但獲批藥物數量卻極其有限。記者注意到，最早獲批的生物制劑是葛蘭素史克的貝利尤單抗，其靜脈應用劑型于2011年獲美國食品藥品管理局（FDA）上市許可，2017年其皮下注射劑型又獲批。2019年4月，貝利尤單抗擴大適用人群，FDA批準其治療5歲以上的兒童SLE患者，是美國第一款獲批用于兒童SLE的藥物。

一直到貝利尤單抗首次獲批十年后，2022年，阿斯利康的Anifrolumab單抗獲得FDA批準用于治療已接受過標準治療的中重度SLE成年患者。

國內新藥研發企業榮昌生物的泰它西普則是我國首個獲批用于治療SLE的“雙靶”生物制劑。2021年3月，該藥獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，該藥與常規治療聯合，適用于在常規治療基礎上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的SLE成年患者。據榮昌生物2023年半年報，泰它西普在美國獲批進行臨床III期試驗。

總結受訪對象的觀點，獲批的SLE藥物之所以寥寥，主要原因在于這種疾病的異質性和多樣性，給其藥物的臨床入組、實驗設計、有效性驗證都帶來了難點。

李天旺就表示：SLE發病機制復雜，是一種高度異質性疾病，不同患者的臨床表現、疾病活動程度和嚴重度都有所差異，為臨床試驗制定終點制造了困難，導致很多生物制劑的臨床試驗無法達到臨床終點；其次，SLE發病機制復雜，無法區分不同機制可導致哪些器官表現，或是同樣的器官表現也可能是不同機制造成；另外，由于生物制劑的特殊性，其嚴重感染等副作用在治療時也難以避免，這也是導致許多臨床試驗失敗的一個主要原因。

趙華解釋道：“免疫通路是一個網狀結構，想通過解決一個節點去解決整個問題基本是不可能的。而SLE的異質性、多樣性讓100個病人的癥狀及病情都可能各不相同，甚至是差異很大的。這種情況下要保證臨床試驗的統一性、可比性是非常難的。”

她舉例說，100個病人入組SLE藥物的I期臨床，符合進入II期臨床試驗條件的可能連5個人都沒有，能進入臨床III期的可能1個人都沒有了。她認為：“所以SLE新藥是一個很難走到臨床III期階段的品種，很多做到II期就做不下去了。”

趙華曾參與過SLE新藥研發的臨床試驗。在過程中，她發現，要把進行實驗的病人都進行清晰分類、再分別用藥、進而觀察總結藥效，每一步都非常難。疾病本身的異質性，再加上紛繁蕪雜的用藥情況，創造出的“免疫變量”極有可能影響在研治療的有效性。“這個過程中也會有企業面臨投入和產出比的衡量，以及對新藥研發風險性的考量，干脆就不做這個適應癥的新藥了。”她介紹說。

但學界和制藥界的嘗試仍在繼續。2021年8月5日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學（FAU）風濕病學和免疫學系主任Georg Schett等人在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表了題為《CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus》（意為“CD19靶向CAR T細胞在難治性系統性紅斑狼瘡中的表現”）的臨床研究論文。

研究團隊對一名患有嚴重系統性紅斑狼瘡的20歲女性患者進行了CAR-T細胞治療，該療法讓她的病情很快得到緩解，且沒有明顯副作用。該團隊后續發布的論文顯示，另5名難治性系統性紅斑狼瘡患者經CAR-T細胞（嵌合抗原受體T細胞）治療后，所有患者病情得到改善，在長達17個月的隨訪中未出現復發，并且均實現了無藥物緩解。

利用CAR-T療法治療系統性紅斑狼瘡是一項新興的治療方法，以往CAR-T療法，是通過體外改造T細胞，使其帶上能特異性識別腫瘤細胞表面抗原的抗體，從而實現對腫瘤細胞的精準攻擊。

對此，李天旺表示：雖然取得了令人鼓舞的進展，但目前還需要進一步的研究來確認CAR-T細胞治療對SLE患者的長期療效和安全性；此外，研究人員還需要解決CAR-T細胞療法的制造和遞送問題，以便使其成為一種可行的治療方法。他認為，總的來說，這項研究為CAR-T細胞治療SLE提供了新的治療可能性，并為進一步的研究奠定了基礎。

趙華也表示，目前關于CAR-T對SLE的治療還在探索階段，但對于新治療手段的探索，未來或將豐富SLE患者的選擇。

目前，國內已有諸多企業布局CAR-T療法治療系統性紅斑狼瘡，但均基本處于臨床的早期階段，包括亙喜生物的藥物GC012F、藥明巨諾（HK02126，股價2.69港元，市值11.09億港元）的瑞基奧侖賽，目前均處于Ⅰ期臨床。

圖片來源：亙喜生物網站截圖

封面圖片來源：視頻截圖