諾和諾德提交司美格魯肽減肥適應癥上市申請 濫用和糖尿病患者缺藥問題解決了嗎？

每經記者 陳星    每經編輯 陳俊杰    

近日，原研廠家諾和諾德提交了司美格魯肽注射液減重適應癥的上市申請并獲受理。這意味著，原本用于降糖的司美格魯肽注射液有望在國內“名正言順”用于減肥。

此前，該藥物已經在減肥市場名聲大噪。不管是國外的獲批后用藥，還是國內的超適應癥用藥，司美格魯肽已經是引爆減肥市場的現象級藥物，甚至一度出現全球性短缺。

此前，諾和諾德已經通過投建新工廠等形式擴張司美格魯肽注射液產能，但目前，該產品的供應緊張仍未得到明顯緩解。在新適應癥于國內獲批后，糖尿病人的用藥需求如何保證？以及如何守住減重“紅線”，避免非適應癥人群濫用藥物減肥。針對上述問題，諾和諾德方面獨家回復了《每日經濟新聞》記者。

減肥可以“名正言順”打針了？ 司美格魯肽減重適應癥上市申請獲受理

司美格魯肽注射液有望在國內正式用于減肥。

6月3日，國家藥品監督管理局藥品審評中心網站顯示，諾和諾德的治療用生物制品司美格魯肽注射液的上市申請獲得受理。此次新適應癥是作為低卡路里飲食和增加體力活動的輔助治療用于初始體重指數(BMI)≥30kg/m2(肥胖)，或≥27kg/m2且<30kg/m2(超重)并且伴有至少一種與超重相關合并癥的成人患者。

作為一種GLP-1受體激動劑，司美格魯肽首先用于降糖。2017年，司美格魯肽（商品名為Ozempic®，在中國的商品名為諾和泰®）獲得美國食品藥品監督局（FDA）的批準，用于治療2型糖尿病患者。2021年6月，諾和諾德宣布，FDA批準司美格魯肽（每周1次，皮下注射2.4mg，商品名為Wegovy®）的減重適應癥。即該產品可用于慢性體重管理，適用于伴有至少一種體重相關合并癥的肥胖（BMI≥30kg/m2），或超重（BMI≥27kg/m2）的成人。至此，司美格魯肽注射液擁有了后來爆火的“減肥”屬性。

在國內，司美格魯肽于2021年4月獲批用于治療成人2型糖尿病及降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管不良事件風險。減重適應癥上市申請正式獲批前，司美格魯肽在國內用于減重均屬于超適應癥用藥。但由于名人宣傳、社交平臺傳播等效應，司美格魯肽在國內已經掀起了一場減肥風暴。超適應癥用藥、電商平臺買藥、非超重肥胖人群用藥等情況屢見不鮮。

若此次Wegovy的上市申請最終獲批，司美格魯肽注射液將有望在國內“名正言順”用于減肥，帶給諾和諾德的市場空間無疑是值得想象的。目前，我國僅有奧利司他一種藥物獲批用于減重，但該藥物減重效果有限、副作用較明顯，在市場上應用范圍有限。

2022年，諾和諾德司美格魯肽在中國收入達到21.96億丹麥克朗，約人民幣20.85億元。這還僅僅是它在中國的第一個完整銷售年且只有一個適應癥獲批的情況下。

諾和諾德今年一季度財報顯示，報告期內，司美格魯肽三個劑型合計貢獻了42.4億美元銷售收入。其中，降糖用司美格魯肽注射液Ozempic銷售額為29.1億美元；減肥用司美格魯肽注射液Wegovy銷售額為6.7億美元，同比大增225%；口服降糖藥司美格魯肽片Rybelsus銷售額為6.5億美元。

另外，諾和諾德還在近期公布了口服版司美格魯肽用于減重的三期臨床數據。在這項名為OASIS 1的三期臨床中，共納入667例患有肥胖/超重并伴有至少一種合并癥的成年人。經過68周的用藥后，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕15.1%。按照患者的平均基線體重為105.4kg計算，68周后患者體重減輕15.92kg。

競爭者迎頭追趕 諾和諾德加速提升司美格魯肽“天花板”

從發布口服劑型的積極臨床試驗結果，到中國減重適應癥上市申請獲受理，明顯能看出，目前在減重市場占據優勢地位的諾和諾德在加快腳步。

催促諾和諾德的頭號動力，或來自禮來制藥的GLP-1/GIP雙靶點長效制劑替爾泊肽。

去年5月，替爾泊肽獲得FDA批準上市，年內實現銷售額4.83億美元。2022年9月，國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網顯示，替爾泊肽注射液在國內申報上市，用于在飲食控制和運動基礎上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

在減重方面，今年2月，禮來宣布替爾泊肽在中國肥胖或超重成人中開展的III期試驗SURMOUNT-CN達到主要終點和所有關鍵性次要終點。該試驗治療72周時，替爾泊肽的平均體重降幅在5mg、10mg和15mg劑量組為分別為15.0%、19.5和20.9%。這意味著替爾泊肽叩響國內市場的腳步也已臨近，外界認為，替爾泊肽將與司美格魯肽爭奪“減肥王者”的寶座。

減重市場想象力驚人，國內眾多廠商也快速跟進。尤其值得注意的是，為了爭取早日上市的時間，華東醫藥此前遞交了諾和諾德司美格魯肽專利無效申請。該申請于去年9月被國家知識產權局判定司美格魯肽核心專利CN200680006674.6全部無效。

對此，諾和諾德在2022年財報中也提到，中國專利將于2026年到期，但已被中國國家知識產權局判定無效，公司已就國家知識產權局的這一決定上訴至北京知識產權法院，后續將進入知識產權訴訟階段。

針對這一訴訟進展，諾和諾德方面對《每日經濟新聞》記者表示，“目前該訴訟還在北京知識產權法院審理之中”。該訴訟結果將直接影響國產司美格魯肽制劑上市時間，也將影響原研司美格魯肽上市后能享有多長的市場紅利期。

而除了已經上市的國產利拉魯肽制劑和臨床中的國產司美格魯肽產品，國內布局了GLP-1靶點創新產品的企業數量也超過10家。

丁香園Insight數據庫 國內進入臨床階段 GLP-1 類新藥研發機構分布（部分）

根據諾和諾德在2022年年報中列舉出的戰略目標——“到2025年，肥胖領域實現超過250億丹麥克朗（約合37.2億美元）的銷售額”。要實現這一目標，諾和諾德在市場準入和劑型創新方面都按下了快進鍵。

減重適應癥還未獲批糖尿病人就“缺藥”了 諾和諾德做好產能準備了嗎？

對于國內肥胖及超重人群而言，司美格魯肽減重適應癥獲受理是一個好消息。但對于已經在使用該制劑的糖尿病患者而言，卻未必。

去年4月，澳大利亞藥物管理局（TGA）就收到來自患者及醫生群體反饋的司美格魯肽短缺信息。由于司美格魯肽的減重適應癥在澳大利亞未獲批，因此 TGA 在警告中禁止將司美格魯肽用于減肥，并要求醫生與藥師在藥品短缺的狀態下優先供應2型糖尿病患者。

當地時間今年3月13日，歐洲藥品管理局(EMA)發布官方聲明表示，諾和諾德生產的降糖針司美格魯肽將面臨較長時間的短缺，并預計持續整個2023年。EMA還稱，司美格魯肽雖會繼續增加供應，但不確定何時才能滿足市場需求。與此同時，司美格魯肽被要求首先供應給糖尿病患者，而不是將其用于減重的人群。

在國內的社交平臺上，也有糖尿病患者或家屬表示，醫院的司美格魯肽制劑出現缺貨、斷貨，自己只能放棄醫保報銷價格，高價找代購或者在電商平臺購入司美格魯肽，還面臨貨源不穩定、質量無保證等問題。

為了應對司美格魯肽短缺，公立醫療機構已經做出應對?！睹咳战洕侣劇酚浾叽饲霸诠⑨t院走訪發現，部分公立醫療機構已經收緊了對司美格魯肽的使用。比如限制內分泌科以外的科室醫生處方權、只有住院糖尿病人才能經審核開具司美格魯肽等。

那么，若司美格魯肽的減重適應癥成功獲批，諾和諾德是否做好了準備應對可能加劇的供應緊張？

據了解，在原料方面，諾和諾德一直獨攬了司美格魯肽中間體（API）的生產。而在CDMO方面，諾和諾德將司美格魯肽的灌裝交由比利時CDMO企業Catalent負責。但此前的產能顯然無法滿足市場對司美格魯肽的需求。

因此，在原料方面，諾和諾德通過修建新廠等方式擴大API產能，如早前諾和諾德宣布在丹麥卡倫堡投資2.58億美元新建三家工廠。但外界有聲音認為，在2027年卡倫堡新工廠落成之前，諾和諾德可能將面對供應緊張的局面。而在CDMO方面，2022年11月，諾和諾德宣布Catalent有兩個新的CDMO基地通過了FDA的審核，馬上將開工生產司美格魯肽。

對于如何緩解供應短缺的問題，諾和諾德方面對《每日經濟新聞》記者表示，2023年，公司已經增加了諾和泰®在中國市場的供應，力求更好地幫助中國2型糖尿病患者。此外，公司正在通過提升現有產能和增加投資擴產，盡全力滿足司美格魯肽在全球的醫療需求。

在司美格魯肽持續供應緊張的局面下，市場點燃了對司美格魯肽原料藥及多肽類CDMO企業的熱情。今年5月23日，科創板上市公司諾泰生物發布公告，與一家歐洲專注于創新藥物的大型藥企簽訂的1.02億美元主服務及供貨。諾泰生物是主要從事多肽和小分子的代工生產，這一大單讓人聯想到諾和諾德。公告發布當日，諾泰生物收漲12.98%。

雖然諾泰生物快速回應稱，合作伙伴不是諾和諾德。司美格魯肽減重適應癥獲受理后的6月6日，諾泰生物仍收漲11.49%。

但對于公司是否考慮或正在與國內的CDMO企業洽談合作的問題，諾和諾德方面沒有給出回應。

適應癥還未獲批已存“濫用”風險 諾和諾德提醒合理用藥

另一方面，雖然司美格魯肽在獲受理的適應癥申請中明確規定了患者人群的BMI指數，但在其未獲批就已經被大量使用的背景下，新適應癥的獲批是否將進一步降低用藥門檻，加劇潛在的濫用風險？

南方醫院普外科主治醫師朱滿生在過去一年拒絕了大多數找他開司美格魯肽的患者，因為她們只是有身材焦慮，并不適合使用司美格魯肽。去年9月，朱滿生錄制了一條短視頻，不要亂打司美格魯肽。

但醫院嚴控處方的同時，互聯網成為了司美格魯肽濫用的疏漏之地——處方根本不構成購買司美格魯肽的障礙?！睹咳战洕侣劇酚浾咴谀畴娚唐脚_搜索“司美格魯肽”后出現了不同商家陳列的諾和泰，雖然這里的價格比醫保報銷后的價格貴1~2倍，但很多店鋪月銷量在1000支以上。不過，如果要購買，藥店的頁面會提示，需聯系客服開處方。先后不到十分鐘，記者即獲得了兩張可用于購買司美格魯肽注射液的處方。

如果滿足用藥指征，朱滿生也會給病人開司美格魯肽減肥。根據2022年6月28日廣東省藥學會發布的《超藥品說明書用藥目錄（2022版）》，BMI超過27kg/m2且合并肥胖相關合并癥，或BMI超過30kg/m2的單純性肥胖人群（與司美格魯肽減重適應癥的BMI規定一致）就可以考慮使用司美格魯肽進行減重，但前提是排除甲狀腺髓樣癌及胰腺炎病史，且近期沒有備孕計劃。但朱滿生強調，即使符合用藥指征，也應該了解到藥物作用的局限性與副作用，盲目用藥對人體傷害極大。

在社交平臺上，大量使用者的“吐槽”已經出現。包括胃腸道反應大，上吐下瀉；進食困難，吃一點就想吐；用藥無效或停藥后體重反彈快等。

諾和諾德此次遞交的適應癥申請也明確規定——使用者“初始體重指數(BMI)≥30kg/m2(肥胖)，或≥27kg/m2且<30kg/m2(超重)并且伴有至少一種與超重相關合并癥”，這一規定與FDA批準的減重適應癥標準一致。

中國協和醫科大學藥學碩士、原北京和睦家康復醫院藥房主任冀連梅此前接受媒體采訪時表示，司美格魯肽用于減肥時，其適應癥是嚴格的，體重指數須在27-29.9之間，且伴有至少一種體重相關疾??；或是要大于30，即已被診斷為肥胖患者，“實際上，在國內符合上述標準的人群卻并不多”。

對于盲目用藥和藥物濫用，諾和諾德方面也表示，包括司美格魯肽在內的GLP-1類藥物均為處方藥。處方藥有嚴格的審批流程，任何適應癥均必須建立在嚴謹的臨床試驗的基礎之上，并經過國家藥品監督管理局審批后才能上市；須由國家衛生行政部門規定或審定，憑醫師或其它有處方權的醫療專業人士開寫處方后憑處方購買，并在醫師、藥師或其它有資質的醫療專業人士指導下合理用藥。請患者嚴格按照醫生處方用藥并通過正規授權渠道購藥，以確保用藥的有效和安全性。

減肥藥物的使用不應盲目。記者注意到，CDE于2021年底發布的《體重控制藥物臨床試驗技術指導原則》（以下簡稱《原則》）就特別指出，由于超重和肥胖是慢性代謝性疾病，長期的藥物干預需重點考察對肝、腎、心血管等系統的影響。近年來相繼撤市的多種減肥藥物暴露出可導致成癮性、依賴性、增加心血管安全性風險等。

封面圖片來源：視覺中國-VCG41N1399705284