一面是情懷，一面是商業——瑯鈺集團CEO向宇和伙伴眼中的中國罕見病產業與創業

每經記者 金喆    每經實習記者 林姿辰    每經編輯 文多    

“如果那么簡單，怎么會沒有公司愿意做？”從決定自己制藥的那天起，徐偉就遭到了妻子和病友家屬的質疑。但疫情來勢洶洶、境外藥觸不可及，作為罕見病患兒的父親，他只能咬咬牙踏上這條危險重重的自制藥之路。

溫情又悲情的故事，在罕見病群體中從來不斷。只是3年前的一份文件，給了它們更多被聽見的機會。2018年5月，國家衛健委、科技部、工業和信息化部、國家藥品監督管理局和國家中醫藥管理局聯合印發了《第一批罕見病目錄》，這是我國政府首次以目錄的形式界定何為罕見病。

政策消息的放出鼓舞了不少在罕見病領域工作已久或者與其有過親密接觸的人，也成為一些人創業的底氣。上海瑯鈺健康科技（集團）有限公司（以下簡稱“瑯鈺集團”）的CEO向宇博士和副總裁李楊陽就是其中兩人，他們從外企出走后投身罕見病事業，聚焦罕見病藥物研發與商業化，參與產業生態建設，與業內其他罕見病企業一起摸索前進。

不過，一面是情懷，一面是商業，面對沒有國內經驗可循、市場混沌初開的罕見病領域，他們還要解決很多問題。

圖片來源：受訪對象提供

“罕見病”頻繁出現在文件里

如果不是今年9月被媒體報道引起關注，徐偉和罕見病群體的故事可能至今無處流轉，因為他們的數量太少了。以徐偉孩子患有的Menkes病為例，這是一種極其罕見的疾病，日本學者的研究顯示，新生兒發病率約為1/2800000，男嬰的發病率為4.9/10000000。

由于罕見病種類不同，患者群體也非常零散，人數、研究數量、用藥需求迥然不同，研發、商業化困難重重，國內藥企因此不會輕易涉足。

根據瑯鈺集團提供的數據，中外罕見病藥物研發的差距明顯。2018年~2020年，美國食品藥物管理局（FDA）批準的160個創新藥中，罕見病品種達86個；而國家藥品監督管理局批準的153個新藥中，僅有27個罕見病藥品。

是因為無利可圖嗎？向宇并不認同。他舉例道，從發病率看，Ⅰ型糖尿病主要發生在兒童或青少年身上，是一種典型的罕見病。接觸過這個群體后，向宇與罕見病患者產生了情感共鳴，也看到了“商業的機會特別巨大”——雖然患者數量有限，但海外罕見病企業對產品有較強的定價權，借助商業保險和政府醫保的支持，以優惠的價格交付患者手中后，一件獲批上市的罕見病藥物可能成為價值超十億元的大單品。

但無力的是，這是一扇很難推開的門。2011年~2017年，患者組織、行業協會、醫院門診陸續出現。但很多罕見病患者在訪談類節目中一掠而過后，依然面對著“無藥”的悲苦，面對企業的避而不談。畢竟，當時國內甚至還沒有按照病種對罕見疾病劃定范疇，很多人對罕見病產業只能選擇觀望。

轉機出現在3年前。2018年5月22日，國家衛健委、科技部、工業和信息化部、國家藥品監督管理局和國家中醫藥管理局聯合印發了《第一批罕見病目錄》（以下簡稱《目錄》），121種罕見病被納入其中。這份被業內人士視為具有里程碑意義的文件，不僅提高了罕見病的公眾認知水平，讓罕見病的討論有據可依，也向尋覓創業時機已久的向宇傳遞出極強的利好信號。

一連串利好消息隨后放出——2018年11月開始，國家藥品監督管理局連續發布三個批次的臨床急需境外新藥名單，其中超過半數為罕見病相關藥品，進入名單的藥品可獲得優先審評審批，加速在我國的上市批準時間。2019年，發改委、教育部、科技部等21部門制定了《促進健康產業高質量發展行動綱要(2019-2022年)》(以下簡稱《綱要》)?！毒V要》指出，要推進藥品和醫療器械提質創新，對臨床急需的新藥和罕見病用藥予以優先審評審批。

2019年6月，專注罕見病藥物研發和商業化的瑯鏵醫藥有限公司（以下簡稱“瑯鏵醫藥”）成立，之后又有了瑯鈺集團。今年2月，提供罕見病醫療解決方案的子昂健康科技（海南）有限公司（以下簡稱“子昂健康”）正式成立，為瑯鈺集團打造“罕見病生態系統”提供了另一塊重要拼圖。

與此同時，國外企業也嗅到了機會的味道。李楊陽記得，2018年《臨床急需境外新藥名單（第一批）》出臺，之前不看好中國市場的歐美罕見病藥企發現自己出現在了中國藥品監督管理局優先審評審批的名單上，而這可以降低進入中國市場的準入門檻。這讓那些外企一下子萌生了極大的興趣，有很多企業開始扎堆找咨詢公司問詢罕見病藥品在中國市場的Go-to-Market（市場進入）模式。

“我至今還記得一家意大利藥企，是個家族企業，之前在中國是沒有分公司或辦事處的。他們因為看見自家產品被放在‘臨床急需’名單里，主動了解了中國市場環境和政策，來找我咨詢產品的定價和Go-to-Market等事項，不到1年就從0到1地搭起了超過30人的團隊，去年產品在中國獲批，這就是《目錄》出臺后發生的事情。”李楊陽說。

圖片來源：公司官網截圖

“授權引進”是離救命最近的路

罕見病的門打開了，但門檻并未降低，持藥入門是對國內外企業的統一要求。

對于沒有研發基礎的國內企業，“license in”（授權引進）是一條好路子。2020年10月，瑯鈺集團與Bioprojet公司達成戰略合作，獲得發作性睡病治療藥物Wakix的中國獨家權益，于今年5月在博鰲樂城先行區開出國內首張發作性睡病治療處方；同月，瑯鈺集團又從Diurnal公司處引進治療兒童腎上腺皮質功能不全的創新藥物Alkindi和Efmody。

但這種模式在抗腫瘤新藥領域已經飽受爭議，有投資者認為這是一家公司“創新含量低”的象征。不過向宇不這么認為。他表示，這一模式在罕見病領域剛剛起步，遠未到“濫用”的地步。因為“藥物稀缺”仍是我國罕見病患者最大的痛點，從0到1自主做創新藥往往需要十幾年的時間，中國患者不可能一直在原地等待。而授權引進能盡快推動海外已獲批或臨近上市的罕見病藥物在我國上市，有巨大的價值。

目前，國內罕見病產業有“北海康成”等一批近年崛起的企業，都以授權引進模式擴充產品線，但各家公司選擇引進產品的策略千差萬別。李楊陽認為，在引入產品的選擇上，市場需求是根本驅動力，但企業還需要考量商業策略。她坦言，相較其他醫藥企業，罕見病企業“賺錢”沒那么容易，需要直面創新的漫長和艱難。

“由于罕見病的發病數量比較少，所以其疾病機制、樣本數量或者是臨床研究的耗時、實驗的終點設置本身都是一個相對困難的過程；同時，由于對標的國外藥物價格昂貴，罕見病企業將在臨床試驗階段花費高昂的試驗費用。”李楊陽說，從這個角度看，授權引進充當了瑯鈺集團這種罕見病初創企業的“造血機”。

但要評判造血的成果，很大程度上還是要看得長遠。正因為此，瑯鈺集團的自研管線備受關注。除去3個處在遞交注冊申請階段的引進產品，瑯鏵醫藥還有3個合作開發的罕見病藥品。這3個合作開發藥物意在顛覆與溶酶體貯積癥相關的3種疾病的治療方式，目前均處于臨床前階段，不屬于引進的范圍。“（因為）在license-in之外，探索自主創新是必須要做的事情，畢竟還有95%的罕見病是全球無藥的，還有些疾病雖然海外有藥，但是過于昂貴，中國患者很難負擔得起。”李楊陽說道。

向宇透露，瑯鈺集團的第一個產品計劃明年商業化上市。他說，像任何一款普通的藥品，這款藥品要經歷一年之久的準備工作，這些工作包括招兵買馬、策略選擇、市場定位、物料準備……上市前的準備工作正在緊鑼密鼓地進行中，并不神秘，也不特殊。但對于授權引進造血多年的瑯鈺集團來說，這會是一個新的起點。

“我們的初心還是要靠自研，讓新一代的療法的價格達到國外藥品的1/10。”李楊陽說，由于商保和政府買單，沒有創新動力，很多國外上市二十多年的孤兒藥還在用比較老的生產工藝，導致藥價居高不下。這時候，更新工藝提高產率就是降低成本和定價的一大關鍵，也是國內企業在自研創新上可以突破的方向。換句話說，在醫保尚且無力支付的情況下，讓老百姓用上質優價廉的孤兒藥，這一國外大藥企缺乏的商業動機，恰恰是國內企業具備的。

再把視線拉得更長，向宇也有自己獨到的見解。他認為，中國的罕見病企業應該奔著IPO的方向大踏步前進，考慮到業內已經有罕見病的初創企業遞交了IPO的申請，這不應該是一個遙遠的話題。

“做罕見病是應該有情懷，但不考慮財務回報或者價值創造也是絕對不行的。”向宇認為，創造價值與有一定的回報不沖突。在引進產品和自主研發之外，瑯鈺集團也希望能用IPO來證明團隊做的事情是有價值的，這樣才能夠行穩致遠。”

 2021年9月，向宇在第十屆中國罕見病高峰論壇上發言 圖片來源：受訪對象提供

賺未來的錢需要“抱團”做生態

帶有慈善色彩的罕見病藥企想賺錢并不容易，業務布局顯得格外重要。

就瑯鈺集團而言，由瑯鏵醫藥和子昂健康兩個公司組成，前者專注于罕見病藥物的研發和商業化，后者則定位為向廣大罕見病患者和家庭提供醫療解決方案。

對于兩家公司的職能，向宇做了闡釋。“瑯鏵醫藥是一個典型的Biotech（生物科技公司），主要通過引進或者是自主研發罕見病新藥，解決患者可及性問題；而子昂健康是一個健康科技平臺，更多地利用互聯網醫院、AI的在線診斷工具，提供除了藥品解決方案之外的產品。”據李楊陽透露，子昂健康目前已經拿到互聯網醫院的牌照，目前互聯網醫院已經上線。

但作為一塊仍待挖掘和深耕的行業沃土，罕見病產業的問題不是企業太多，而是企業太少。所以向宇認為一家難成事業，大家需要合作，需要“抱團”。以瑯鈺集團與中國罕見病聯盟的合作為例，瑯鈺集團看重的就是后者正在搭建的全國罕見病診療協作網絡。在將來，無論是罕見病的疾病宣傳、診斷治療的推廣還是醫生的教育，都離不開這樣的一個網絡。

此外，瑯鈺集團還有一些與罕見病關聯較遠的合作伙伴。“很多平臺未必擅長做罕見病，但在流量和技術上有一技之長?？紤]到中國互聯網發展和社交媒體的進步率高于歐美，如果能利用好這一點，就可以助力企業更貼近目標群體，從而實現罕見病教育的彎道超車。”李楊陽補充道。

瑯鈺集團與騰訊的合作就是一個很好的例子。據李楊陽介紹，目前瑯鈺集團與騰訊的合作包含企業信息服務、罕見病教育和醫生工作站三個方面，希望通過騰訊在線平臺推動罕見病的教育，比如說優化搜索，精準投放疾病信息；推動更多診治罕見病的醫生在騰訊的門戶上建立工作站，讓罕見病在流量平臺有更多的露出，讓罕見病被更多的公眾知曉。

這些合作對應著向宇心中希望打造的產業生態圈。在向宇的心里，他想打造中國首個罕見病生態系統，為受罕見病影響的患者和家庭提供全方位、且可持續的支持。

按照向宇對生態圈的詮釋，生態系統的第一層，是要提升患者對罕見病知識、診療的可行性和醫療器械等非藥品類治療方案的可行性，以及在支付上的可及性，具體形式有互聯網醫院和在線的罕見病診療。

患者組織的賦能和支持構成生態系統的第二層。目前，瑯鈺集團支持了很多患者組織的公益活動，與瑯鏵醫藥的藥品和疾病領域毫無關系，但向宇表示，這些努力都是值得的，患者組織也需要抱團取暖，擴大聲量，一起改變行業生態。

生態圈的最后一層是藥廠。由患者組織過渡到藥廠，一方面讓藥品更好地幫助患者，改善患者的預后；另一方面提高患者依從性，借以提高藥品銷量，為藥廠帶來直觀利益。

“短期內，做這些事情都是不掙錢的。”但向宇相信這個“不賺錢”的三層生態圈有很大的社會價值，從長期看“或許將來能掙錢”。

圖片來源：攝圖網-500734855

破解高價迷局還需要政策支持

從罕見病患者的角度出發，“有沒有藥”和“付不付得起藥錢”是兩個至關重要的問題，也向企業提出了深刻的考問；但從企業角度看，投身罕見病產業的選擇也左右為難——在少數患者的基礎上，生產、研發和提供藥品的動力在哪里？獲利和可持續發展的保障是什么？在《目錄》出臺之前，這兩個問題將絕大多數罕見病企業攔在產業門外，困在門內的罕見病患者面臨無力看病，甚至無藥可治的困境。

這是罕見病藥物面臨的市場失靈的難題，實際上我國政府早有涉足。2012年初夏，距離兩位美國ALS（醫學名“肌萎縮性側索硬化癥”，俗稱“漸凍人癥”）患者發起的風靡全球的冰桶挑戰還有兩年時間，青島市就將數個罕見病藥品納入當時的特藥特材保障（也就是后來的補充醫療保險），拉開了國內罕見病藥物多方共付探索的序幕。

十年以來，伴隨著各地罕見病學會的成立，以及地方醫保政策的更新，國內涌現出大量關于罕見病的好消息。

向宇表示，推進國家層面的罕見病立法、制定激勵罕見病藥物研發的政策、建立罕見病醫療保障體系都可以借鑒國外的成功經驗。但各國罕見病的支付體系和制度存在差異，即便歐美國家之間的孤兒藥價格也存在出入，國外孤兒藥產業的商業模式中，大多數都不能在中國落地，所以照搬照抄并不現實。

“美國孤兒藥的定價之高令人嘆為觀止，如果中國學習這個思路，罕見病事業會像過去很多年那樣在原地踏步。”向宇認為，國內罕見病企業需要盈利，和慈善組織的立意有本質區別，但也絕對不能做黑心商人，而是在中間找一個價格，讓患者、企業、政府三方都可以接受，從而實現共贏。

要找到這樣的一個平衡點并不容易，向宇表示，罕見病藥物的創新與可及性不僅僅是單純的醫學問題，而是社會問題，作為一個市場嚴重失靈的領域，政府的“指揮棒”起到了決定性的作用。對于政策的期待，向宇通過近幾年的思考也提出了自己的想法和建議，其中之一就是應從產業激勵和發展的視角解決罕見病難題。罕見病極有可能是我國生物醫藥產業彎道超車的一個重要“抓手”。向宇建議政府為罕見病藥物研發或者臨床試驗開一些特殊的綠燈，出臺行之有效的激勵政策，例如在研發資金支持、新藥申請費減免、專利保護和補償制度（如臨床試驗數據保護期）、稅費減免等優惠措施，打通國內藥企自主創新的道路。

此外，“國家層面的罕見病立法，和罕見病專項保障基金仍然值得呼吁。”向宇說，從國家層面立法，提升對罕見病問題的重視，尤為迫切。解決罕見病創新藥的可及不能僅僅依靠基本醫療保險，還需充分發揮各類防護網，包括補充保險、商業健康保險的功能，讓多層次醫療保障體系能夠扎扎實實落地，惠及罕見病患者。這些重擔不能壓在醫保局一個機構身上，需要國家層面的政策制定和資源協調。

最后一點是解決罕見病群體面臨的社會問題，把罕見病問題上升到與人口結構、人口紅利相關的問題。向宇表示，很多罕見病患者都是孩子，如果能夠及早提供診治機會，他們的身心發育不會受到特別大的影響，也有機會為社會創造價值。“國家要幫助他們解決醫保的問題，就學就醫婚育的問題等，這些是一攬子工程，一整套措施出臺才能真正解決患者面臨的挑戰。”

（實習生羅石芊對本文亦有貢獻）

封面圖片來源：圖片來源：受訪企業提供