“中國籍”生物類似藥漢曲優美國獲批始末： 復宏漢霖如何敲開FDA大門？

繼在中國、歐盟等四十多個市場獲得批準上市后，4月26日，由復宏漢霖自主研發、生產的曲妥珠單抗生物類似藥漢曲優正式獲得美國FDA批準上市。這是國產首個，也是目前唯一一個在中國、歐盟、美國三地獲批的“中國籍”生物類似藥。

回想起獲批的那天，分管復宏漢霖生產運營和質量的復宏漢霖總裁黃瑋除了“如釋重負”外，還由衷地感慨道：“在備戰FDA檢查漫長的一年半中，團隊在高壓下展現了高度的責任感與專業性。”更令黃瑋振奮的是，隨著獲批消息在業內的發酵，黃瑋在微信上收到了一波又一波的祝賀；各個行業協會也紛紛發來邀請，希望復宏漢霖能夠分享應對FDA檢查的經驗。

這一里程碑的達成，不僅是復宏漢霖團隊的勝利，更是為中國生物制藥產業的發展史添上了濃墨重彩的一筆。但不為外界所知的是，作為一家國內藥企，要想敲開美國FDA的大門絕非易事，其背后是數不盡的挑戰與艱辛。

為了備戰FDA，光模擬審查就做了五次

據悉，復宏漢霖是在2020~2021年間啟動了漢曲優在美國的申報注冊工作。到了2023年2月，漢曲優的上市許可申請正式獲得FDA受理，自此，復宏漢霖的松江生產基地（一）便投身到了FDA上市許可前檢查（PLI）的全面準備工作中。最終，該基地于2023年7月26日至8月4日接受了PLI。

作為國際最高水平之一的監管機構，FDA在審查上聚焦于藥品的安全性、有效性和質量控制，其審查標準以嚴苛而聞名。面對FDA的檢查，制藥企業不僅需要全面準備相關文件，還需要證明生產過程符合嚴格的標準。這意味著企業將投入大量的人力、物力和財力，對生產流程進行全面優化和升級。

黃瑋透露，在備戰FDA檢查的過程中，復宏漢霖團隊付出了巨大的努力：從文件的準備升級、差距的分析再到現場培訓，每一個環節都是一次次的挑戰。團隊必須密切關注每一個細節，不斷完善和改進。黃瑋還提到，為了讓團隊更好適應檢查的節奏以及找到生產中仍然存在的問題，公司還組織了多達五次的模擬審查，其中包括三次外部審查以及由黃瑋本人、美國注冊團隊負責人等內部資深人士親自帶隊開展的內部審查，邀請的第三方審查人員中也不乏極富經驗的前FDA審查員。

令黃瑋印象最深的一次經歷是最后一次外部模擬審查，此時距離接受FDA正式檢查僅余下三個月的時間。黃瑋坦言稱，當時外部的資深顧問提出了一些尖銳的評價，認為以復宏漢霖當時的狀態去迎接FDA的檢查還太稚嫩，“好像澆了一盆冷水，但也讓大家真正意識到了檢查過程的艱難性，需要投入高度的重視”。

好在，認識到差距與不足之處后，團隊很快又振作起來，在短時間內完成了將近400份文件的升級和300多個CAPA（糾正和預防措施）的跟進。此外，為了讓員工在身心上都做好迎接正式檢查的準備，復宏漢霖啟動了“100天倒計時”，“對每天的工作做出了更為細致的安排，包括今天做什么、明天做什么、要達到什么目標、如何對員工進行培訓、培訓后需要完成什么樣的任務等”。

語言溝通和文化差異也是檢查過程中的一項挑戰。黃瑋提到，通常企業都會聘請外部翻譯團隊來應對現場的英文翻譯需求。然而，FDA現場檢查過程中的英文翻譯涉及大量的技術術語，一般的翻譯團隊很難真正準確地輔助雙方的溝通。因此，黃瑋決定在復宏漢霖內部建立一支專業的翻譯團隊，其中不乏海歸技術人員。

黃瑋透露，這支團隊在整個FDA檢查過程中發揮了重要作用，不僅在語言、專業和文化層面上消除了隔閡，還能夠在可能出現的“失控”狀態時充當緩沖，因為他們擁有技術背景，在檢查過程中也能起到引導的作用，“這支內部翻譯團隊的建立，同樣也是我們在備戰FDA檢查中的一個不小的收獲，在后來的巴西檢查、印尼檢查當中，亦發揮了非常大的作用。”

“頭炮一定要打響”

2023年7月26日是復宏漢霖接受FDA正式檢查的第一天，在黃瑋看來，歷時八天的現場核查，最重要的也就是第一天的開場，“頭炮一定要打響”。

據悉，在正式審查期間，FDA不僅會通過翻閱資料、提問相關技術人員，還會通過現場觀摩和提問操作人員的方式，來考察一家公司是否具備商業化生產的能力、是否按照要求標準化進行生產、實際操作與此前提供的文件數據是否一致等等。一個有趣的例子是，FDA審查員甚至會在現場檢查過程中查看垃圾箱。黃瑋表示，這一細節往往會被忽略，但垃圾箱里的一些細節往往能反映出一家企業生產操作的規范性。

盡管復宏漢霖此前已經歷過中國、歐盟等市場監管機構的核查，但對美國FDA還是零經驗。在談到不同地區監管機構在審查標準上的差異時，黃瑋認為，盡管各監管部門在大方向上都追求藥品安全性、可控性、有效性和質量可靠性，但在細節把握和思維方式上仍然存在顯著差異，比如FDA就對無菌操作的規范性尤為關注，在申報資料中就對中間產品的生物荷載量等數據提出了更高要求，要求提供更多相關數據以確保生物荷載量的可控性。

針對FDA對無菌操作的關注，黃瑋還提到了檢查過程中關鍵無菌操作區域中氣流流型的重要性。據了解，氣流流型是為了證明無菌工藝過程中的空氣是單向流動的，這種氣流的設計是為了確保在生產的過程中藥品被空氣中的微生物和微粒污染的可能性降至最低。

“團隊原以為氣流流型這一塊已經做得相當好了，但后來發現FDA審查官對氣流流型的要求尤為嚴格”，包括對氣流位置、氣流下垂距離以及操作人員的手部姿勢等都有細致的要求。為此，團隊升級了氣流流型并重新拍攝了演示視頻。

黃瑋認為，FDA之所以對無菌操作提出了更高、更細化的要求，一定程度上也與漢曲優這類生物類似藥大分子藥本身的性質有關。黃瑋指出，生物大分子藥與化學小分子藥的最大不同在于制造過程的復雜性：化學小分子藥的制造過程是化學反應，步驟相對可控；而生物大分子藥卻是生物過程，具有非常復雜的結構和組分，因此在生產過程中也更加不穩定，易發生化學降解和物理降解，對生產工藝質量的要求更高。這是兩者之間的一個顯著區別。

而生物類似藥則是生物大分子藥當中的一項分支，其本身要求在質量、安全性和效力方面與原研藥高度相似，“生物大分子藥在生產過程中本來就有很多不穩定的變量，在這一基礎上又要求生物類似藥與原研藥要‘高度相似’，因此對生產工藝、質量控制以及原輔料控制的要求極高。”黃瑋強調，有能力進行生物類似藥CMC生產的公司，可以勝任任何一個生物大分子藥的生產工作，“這幾乎代表了生物制藥領域生產工藝的最高境界。”

回顧八天的現場檢查過程，黃瑋實際上并沒有太大的感觸，對最后成功通過審核的結果也早有預估，“一切似乎都是水到渠成”。黃瑋提到，在FDA現場核查的最后一天，她曾經詢問FDA主審官對整個檢查流程的評價，后者向黃瑋及復宏漢霖團隊表達了高度的贊揚，不僅認為他們是“One of the best”（最棒的之一），還鼓勵他們“Keep doing what you're doing.Don't change a thing”（繼續保持，不要改變任何事情）。

賦予公司更強的議價能力

從產業宏觀角度看，伴隨著我國藥企研發創新能力的提升，近年來我國醫藥出海的熱情高漲，交易金額也屢創新高。在被公認為國產創新藥出海元年的2023年，國內共發生了近70筆創新藥License-out（對外許可）交易，已披露交易總金額超350億美元。

據悉，自漢曲優誕生以來，復宏漢霖前瞻性地開展了國際商業化布局，積極開拓海外市場，攜手全球商業合作伙伴Accord、Abbott、Eurofarma和Elea等國際一流的生物制藥企業，全面布局美國、加拿大、歐洲以及眾多新興國家市場，覆蓋全球約100個國家和地區。隨著漢曲優不斷拓展到更廣闊市場，復宏漢霖將加速為全球患者提供可負擔的高品質生物藥。

“此次漢曲優成功在美國上市，標志著復宏漢霖的生產質量、產品正式達到了一個更高的國際水準，對復宏漢霖整個品牌的提升，包括今后國際化、商業化的發展也奠定了一個非常好的基礎。尤其對于生物類似藥這類工藝難度較高的產品來說，FDA這一國際認可更是寶貴的背書。”黃瑋表示。

黃瑋認為，這一突破不僅帶來了更廣闊的商業價值，更為重要的是為復宏漢霖未來在國際市場上拓展產品和項目賦予更大的議價空間。黃瑋相信，FDA的認可讓復宏漢霖得以收獲更多合作伙伴的青睞、促進更多產品的出海，也將為海外BD（商務拓展）帶來協同效應，為公司未來的發展鋪平了道路。

展望未來，黃瑋也分享了復宏漢霖在FDA獲批后工作重心以及改進計劃。她認為，獲得FDA批準只是一個起點，公司要建立優秀的國際化質量體系還需要持續不斷地努力。目前，復宏漢霖已經遞交了一些覆蓋歐盟和海外市場的產品申報，公司的徐匯基地也陸續獲得了來自中國、歐盟等多個國家和地區的認證；松江基地（一）已成為通過中美歐三個GMP認證的工廠，未來還將持續努力獲取更多監管機構的認證。

而松江基地（二）作為在建中的新工廠，竣工投產后將成為國內大型生物醫藥生產基地，滿足復宏漢霖全球商業化產能需求。這一工廠在設計之初就引入了更多的自動化、信息化和智能化元素，以提高生產過程的可控性和質量水平。黃瑋表示，這是復宏漢霖持續努力的方向，通過引入更多自動化和信息化技術，不斷提升生產運營的質量管理水平。此前，松江基地（二）已入選上海市重大建設項目、上?？苿撝行闹卮箜椖?、上海市戰略性新興產業項目，并獲評上海市松江區“領軍科創項目”獎。

（本文不構成任何投資建議，投資者據此操作，風險自擔。）