每日經濟新聞 2024-06-04 21:28:20
◎全球范圍內至少有1400項ADC臨床試驗正在進行中。在ADC藥物引發浪潮的同時，靶點集中、內卷風險也成為熱議話題。但在ADC藥物引發浪潮的同時，靶點集中、內卷風險也是需要關注的問題
每經記者 陳星 每經編輯 陳俊杰
正在進行中的ASCO大會上，被稱為“魔法子彈”的ADC藥物熱度不減。阿斯利康等跨國藥企和科倫博泰等國內企業均在大會上進行了新研發進展的分享，其中不乏備受關注的明星管線。
阿斯利康/第一三共的Enhertu大獲成功，讓這兩家企業成為ADC領域的明星藥企，也引發了ADC藥物的研發浪潮。摩根士丹利于2023年發布的一項報告顯示，全球范圍內至少有1400項ADC臨床試驗正在進行中。而國內藥企也在ADC領域斬獲大量授權交易，獲得大量現金流。
但在ADC藥物引發浪潮的同時，靶點集中、內卷風險也是需要關注的問題。
在2024年5月31日至6月4日召開的美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，ADC藥物的研發進展成為各大藥企的分享重點。
因Enhertu（DS-8201，德曲妥珠單抗）在ADC領域“一戰成名”的阿斯利康，分享了包括DS-8201、DS-1062等在乳腺癌、肺癌等方向的研發進展。
其中，就Enhertu重點匯報了乳腺癌領域的新進展，包括HR+/HER2低表達乳腺癌、HER2陽性乳腺癌等。
今年4月，Enhertu對比化療治療HR+/HER2低表達或超低表達的三期臨床DESTINY-Breast06宣布達到PFS終點，此次ASCO會議上匯報了具體數據。數據表明，Enhertu可能成為接受一線或二線內分泌治療后 HER2低表達和 HER2 超低表達轉移性乳腺癌患者的治療新標準。
阿斯利康全球執行副總裁、腫瘤治療領域研發負責人Susan Galbraith表示，前述研究結果將證明Enhertu用于治療更廣泛的HR陽性轉移性乳腺癌，包括那些此前從未接受靶向HER2治療的HER2-ultralow患者。
Enhertu是阿斯利康在ADC領域取得突破的標志性事件。2019年，阿斯利康豪擲69億美元，與第一三共達成合作協議獲得Enhertu非日本區權益。2019年12月，Enhertu獲得FDA批準上市。2022年ASCO年會上，阿斯利康/第一三共公布Enhertu治療HER2低表達乳腺癌的III期臨床結果，打破了HER2陽性和陰性二分法，開啟了全球ADC研發熱潮。
目前Enhertu已在全球不同地區獲批多種適應癥。今年4月，該藥物成為首款獲批不限癌種適應癥的HER2靶向ADC療法。
在商業化表現上，Enhertu銷售額也一路攀升。根據阿斯利康財報，Enhertu在2023年全球收入25.66億美元，較2022年翻了一倍，成為全球最暢銷的ADC藥物。隨著適應癥數量擴大，據第一三共預測，Enhertu2024年銷售額有望達到33.1億美元。
手握Enhertu這個ADC領域的標桿，阿斯利康大手筆搭建專門產線。近日，阿斯利康就宣布將投資15億美元在新加坡建設ADC藥物生產工廠，專門用于生產抗體偶聯藥物和研究靶向癌癥療法。據了解，該廠將于今年底開工建設，預計2029年投運。這也是阿斯利康首個端到端ADC生產基地。
但即使是諸如阿斯利康、第一三共等ADC藥物的先行者，也難免在研發道路上受挫。
5月27日，阿斯利康/第一三共合作的TROP2靶向ADC藥物DS-1062（datopotamab deruxtecan）公布了新進展。DS-1062是阿斯利康繼Enhertu之后，有望第二款獲批上市的ADC藥物。無論是其針對的大熱靶點Trop2，還是它瞄準的非小細胞肺癌適應癥，都讓該藥物備受關注。
但據阿斯利康近日發布的新聞稿，在預先設定的非鱗狀NSCLC患者亞組中，與目前標準化療藥物多西他賽相比，DS-1062的OS改善具有臨床意義。但在總試驗人群中，生存期數據未達到統計學假設。這意味著，TROPION-Lung01未達到OS（總生存期）這一主要終點。
一位資深業內人士對《每日經濟新聞》記者表示，“OS是‘金標準’，這個結果可能會對DS-1062進行中的上市審評造成一定影響”。
而為何DS-1062在非鱗狀NSCLC患者亞組中的OS改善具有臨床意義，而在總體試驗人群中未達到統計學假設？前述業內人士表示，“這意味著在OS改善上，DS-1062對某個亞型有效，但對全人群而言，臨床試驗是‘失敗’的。而這一結果與TROPION-Lung01的臨床設計有關”。
記者注意到，TROPION-Lung01是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）ADC藥物領域首個覆蓋全人群（鱗癌/非鱗癌、AGA/非AGA）的III期臨床試驗。“這個設計太激進了，企業肯定想適應癥市場空間最大化，但適應癥聚焦為非鱗癌應該更加穩妥。”前述人士表示。
無獨有偶，今年1月，吉利德公布TROP2 SN38 ADC新藥戈沙妥珠單抗（商品名：Trodelvy）治療經治轉移性或晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究也未達到總生存期的主要終點
戈沙妥珠單抗是吉利德開發的一款靶向TROP2的ADC，該藥也是全球首款獲批的TROP2 ADC。而EVOKE-01研究與TROPION-Lung01一樣，對TROP2表達不做要求，意味著也囊括了鱗狀和非鱗狀的二線患者。
有行業人士評價稱，無論是TROPION-Lung01與EVOKE-1，設計都十分激進。而從目前披露的數據結果及新聞稿來看，兩個肺癌領域進展最快的TROP2 ADC的二線結果都不太如預期。但另一方面，兩大TROP2 ADC的受挫也說明非小細胞肺癌給其他ADC藥物留出了空間。
目前，DS-1062正處于美國和歐盟等全球監管機構的評審中，預計將于今年底公布結果。
前述在非小細胞肺癌領域等待機會的ADC，就包括國內藥企科倫博泰的TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗。此次ASCO年會上，蘆康沙妥珠單抗將展示一項用于既往接受過治療的局部復發或轉移性三陰性乳腺癌患者的III期研究結果，以及一項聯合KL-A167（PD-L1 單抗）用于一線治療晚期非小細胞肺癌患者的II期研究結果。
此前，科倫博泰就包括蘆康沙妥珠單抗在內的多項ADC資產與默沙東達成授權合作，交易金額逾118億美元。
科倫博泰在ADC領域的“出海”只是一個縮影。據InScienceWeTrust BioAdvisory統計，2023年，中國共有18起ADC管線對外授權的交易發生，數量全球占比第一；交易總額209億美元，占比43%，全球第二。
睿智醫藥抗體研發部資深總監劉虎在接受《每日經濟新聞》記者采訪時表示，ADC藥物因其更寬的治療窗口（高效和低毒性）和在患者中優于傳統藥物的療效，引領了新一輪研發熱潮，目前已有十多款ADC藥物獲批上市。同時，中國在藥物研發和生產上的技術人員較多，且成本相對較低。這使得中國企業能夠以更具優勢的速度和價格推進ADC藥物的開發，增加了其在國際市場上的競爭力。
但ADC賽道沸騰的背后，一部分人開始擔心起在PD-1/PD-L1身上出現過的“內卷”困境。
摩根士丹利于2023年發布的一項報告顯示，目前至少有1400項ADC臨床試驗正在進行中。靶點集中也造成了ADC藥物的“局部塞車”現象。民生證券研報顯示，HER2、TROP2和CLDN18.2是ADC研發聚焦的熱門靶點。國金證券研報指出，國內ADC在研藥物有超過60個靶向HER2。
靶點的集中在一定程度上是出于對風險的規避。映恩生物研發副總裁花海清就在映恩生物首屆研發日上表示，過往成功的ADC藥物，成功率其實只有8%~10%，但大家覺得只要做“后ADC”就能成。
劉虎也談到，選擇驗證過的靶點可以利用已有的臨床數據和研究成果，降低研發風險。這些靶點已經在其他藥物中得到驗證，具有較高的科學依據和臨床有效性。
“而隨著更多企業進入ADC賽道，市場將自然篩選出那些競爭力不足或未能達到預期療效的產品。未來可能會看到更多企業因市場競爭壓力而被迫退貨或退出ADC開發。許多企業在開發ADC藥物時選擇了相同或相似的靶點和藥物負載，導致市場上出現了多個同類產品。這種同質化降低了新產品的競爭力”。劉虎表示。
壓力之下已有公司選擇退出該賽道。東曜藥業在去年3月宣布，將終止一款已處于III期臨床的ADC藥物研發。該款藥物為HER2靶點，擬用于經曲妥珠單抗治療失敗的、不可切除的局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌治療。該藥物也是公司向ADC CDMO領域轉型后僅剩的一款在研ADC藥物，且研發進度靠前。
藥智頭條報道，保守估計，2023年全球有超過20條ADC管線終止了研發，而在所有終止臨床管線中，HER2靶點所占比例最大。
圖據藥智
除因為靶點重復可能造成ADC藥物中途折戟外，劉虎還認為，一些ADC藥物的適應癥設計也較為重復，集中在某些高發癌癥領域，導致市場飽和。
但即使是已經出現“局部塞車”的狀況，劉虎認為，ADC不太可能出現類似于PD-1/PD-L1的內卷局面。“這是因為ADC藥物需要很多方面的綜合組合才能發揮出來最大的效果，即使是同樣的靶點，選擇不同作用機制的藥物與抗體偶聯，仍然會產生可能療效更好的ADC分子”。
另外，即使Enhertu這樣的藥物在前，也有其無法解決的臨床問題。其一是耐藥性問題，Enhertu雖然在多個癌種治療中表現出色，但耐藥性問題仍然是一個重要的挑戰和考量因素。選擇新的癌癥靶點，可以避免傳統靶點上因反復治療而出現的耐藥性。
此外，腫瘤異質性也是癌癥治療中的一大挑戰。這種異質性要求更為精準的治療手段，可能需要不同的ADC或者XDC的設計來解決。通過改進ADC藥物的旁觀者效應，多靶點的抗體偶聯藥物等方式，提升整體治療效果。
劉虎建議，仍在布局ADC藥物的企業應當選擇新穎或尚未廣泛開發的靶點。采用不同機制的藥物負載、探索ADC藥物與其他療法的聯合使用，以及用于治療非腫瘤疾病的ADC也是可以考慮的重要研發策略。
花海清提醒，面對ADC的火熱要保持理性，“歸根到底，你到底要解決什么問題，是不是還有未滿足臨床需求，你的臨床路徑是什么，注冊路徑還有沒有？”
封面圖片來源：每日經濟新聞 劉國梅 攝
如需轉載請與《每日經濟新聞》報社聯系。
未經《每日經濟新聞》報社授權，嚴禁轉載或鏡像，違者必究。
讀者熱線：4008890008
特別提醒：如果我們使用了您的圖片，請作者與本站聯系索取稿酬。如您不希望作品出現在本站，可聯系我們要求撤下您的作品。
歡迎關注每日經濟新聞APP
