《財經》雜志 2019-01-12 19:11:16
在集體訴訟、產品召回的同時，這場基因毒性雜質的篩查仍在擴大范圍。對華海藥業而言，纈沙坦事件帶來的損耗已經遠超預期。
一種治療高血壓的原料藥纈沙坦，在華海藥業（600521.SH）公布其產品含有名為NDMA（二甲基亞硝胺）的基因毒性雜質后，半年以來余波未平。
1月9日，華海藥業披露，纈沙坦事件以來，基于風險防范，將另一雜質NDEA(亞硝基二乙胺)的排查范圍擴大到該公司的所有沙坦類產品。這一雜質也屬于可能的2A致癌物。
追溯檢測顯示，該公司2015年~2018年生產并銷往歐美市場的1163批次厄貝沙坦原料藥中，有27批次的檢測結果超出可接受限度標準。標準基于美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐盟藥品監督管理局（EMA）在2018年12月公布的消息，NDEA含量應不超過0.088ppm。
由于早先的纈沙坦事件，目前華海藥業已接到十余起美國市場消費者的訴訟，認為公司存在欺詐性隱瞞、違反合約、疏忽、不當得利等行為，為此向美國新澤西州地區法院、美國加州東區弗雷斯諾分區地區法院等提起訴訟，部分涉及全國范圍內集體訴訟。
華海藥業聘請的Duane Morris LLP律師事務所聲明稱，訴訟的最終賠償金額需要通過調查舉證，并最終由法院審判方可確認，目前很難預計華海藥業在纈沙坦訴訟中的財務風險，這些案件處于非常早期階段，自訴訟開始也沒有取得很大進展。
華海藥業曾收到客戶郵件，提示在纈沙坦殘留溶劑測定時關注到一個未知雜質，華海藥業隨后調查研究，到2018年6月15日確認該雜質為NDMA。此后事態逐漸擴大，多國監管機構啟動了調查或召回程序，其他企業也開始檢驗同類產品。
華海藥業發現氯化鋅工藝生產的纈沙坦原料藥含有NDMA雜質，但后來又發現，三乙胺工藝生產的產品中也有幾批次檢出了NDMA，立即通知這部分客戶召回相關制劑。隨著排查范圍擴大，厄貝沙坦原料藥也被發現有類似隱患。
受此影響，疊加醫藥股自2018下半年低迷的態勢，華海藥業2018年7月7日消息公布至今，股價波動下行，以7月6日收盤價22.82元計算，1月10日收盤價10.72元，股價已經腰斬。
2018年6月15日，華海藥業在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估的過程中，發現并查出其中一未知雜質為亞硝基二甲胺(NDMA)，含量極微，屬于基因毒性雜質。
很多高血壓患者長期使用含有此原料的藥品，他們想知道藥物中含有NDMA是否有損健康。對此，多個國家或地區的藥品監管部門提示，患者應繼續服用藥物，擅自停藥對高血壓患者的風險更直接且嚴重。國家藥監局新聞發言人提醒，是否停藥或者換藥一定要在醫生的指導下進行。
中國藥監局新聞發言人介紹，國內7家纈沙坦原料藥生產商中，只有華海藥業的NDMA雜質超過限值。截至2018年7月23日，華海藥業已完成國內纈沙坦原料藥召回。
另有5家中國企業，因使用了華海藥業的纈沙坦原料藥，上市產品的NDMA超限，包括重慶康刻爾制藥有限公司、海南皇隆制藥股份有限公司、哈爾濱三聯藥業股份有限公司、江蘇萬高藥業股份有限公司、山東益健藥業有限公司，目前已停用并召回。
在美國，召回涉事產品的企業不斷增多。同時，諾華制藥旗下的仿制藥企山德士（Sandoz）召回已銷往22國的纈沙坦片劑，華海藥業是其原料藥供應商。FDA曾對華海藥業的川南生產基地進行有因檢查。
2018年11月29日，華海藥業收到FDA出具的警告信，其中提到FDA通過檢測樣品，發現華海纈沙坦原料藥中的NDMA比其他公司高得多。對于川南分廠生產的所有原料藥和中間體中是否有潛在的基因毒性雜質，FDA表示嚴重關切，因為纈沙坦原料藥的多個工藝中均發現了該雜質，且認為公司的調查存在嚴重不足。
涉及禁令的華海藥業川南生產基地，除了生產纈沙坦原料藥，還包括其他沙坦類和精神類產品，主要出口歐盟、中南美州和印度等國家和地區，年銷售收入約10億元。
資本市場對事件的關鍵時點非常敏感。纈沙坦雜質公布后的首個交易日去年7月9日，華海藥業開盤一字跌停。因美國FDA對華海藥業發出的禁令，同時意大利官方、歐盟官方建議禁止華海向歐洲市場供應纈沙坦中間體等消息，加之10月8日A股整體肅殺的大環境，當日華海藥業跌停重演。截至2019年1月10日收盤，在確認厄貝沙坦原料藥有少量批次檢出NDEA后，華海藥業的股價與2018年纈沙坦事件公布前相比，已經腰斬。
截至《財經》記者發稿，華海藥業未對事件進展置評。
對于超標的27批次厄貝沙坦原料藥產品，華海藥業仍將召回，目前已將厄貝沙坦的檢測結果告知相關客戶，涉事產品合計價值約人民幣900萬元。至于2015年—2018年生產并銷往國內市場的1080批次厄貝沙坦原料藥，華海藥業未發現超標現象。
原料藥中的雜質常見，不過，基因毒性雜質往往被看做一種特例，既便在低濃度條件下也有安全風險，因為它們可能具有致突變性，可能導致DNA損傷從而增加患癌風險。
不該在藥品中出現的基因毒性雜質NDMA、NDEA，是N-亞硝胺類化合物。國際癌癥研究機構(IARC)將N-亞硝胺類物質列為人類致癌物。其中，NDMA和NDEA都是2A類，前者對人類致癌性證據有限，動物致癌性證據充足，是常見的同時具有肝毒性、基因毒性和免疫毒性的化學物質；后者也具有基因毒性。飲用水中若同時存在NDMA和NDEA，即便濃度很低也有產生遺傳毒性的風險。
歐盟等多國藥品監管機構認為，人們日常生活中都可能接觸這類物質，例如腌制食品等。NDMA廣泛存在于飲料、食物、煙草煙霧、橡膠制品中，食物的加工、儲存以及運輸等過程也會產生NDMA。
一位不愿具名的藥企人士對《財經》記者分析，目前我國的基因毒性雜質標準對標世界最高水平，對藥企來說非常嚴格。
華海藥業從2004年開始研發纈沙坦，鑒于當時的研究水平，無法檢出這一基因毒性雜質，也無法進行控制。2012年，華海藥業改進了纈沙坦的生產工藝，隨著檢測手段的提升，NDMA雜質才被遲來的技術檢出。
美國FDA提醒，制藥企業有責任開發、使用合適的方法來檢測雜質，改進生產過程時也應如此。如果檢測到新的雜質，企業應充分評估并采取措施確保產品對患者安全。
“這東西很費錢。”一位從事基因毒性雜質研究的藥企人士對《財經》記者解釋，有些基因毒是不穩定的，檢測起來有難度。某些雜質中的成分可能想不到，有些雜質會遺漏。
基因毒性雜質控制的主要挑戰，是要在雜質危害與藥品成本之間找到平衡點。有研究顯示，藥物研發過程中增加基因毒性雜質的研究，包括限度的設定、分析方法、驗證、常規檢測，都將嚴重拖長藥品開發完成的時間線。
上述藥企人士坦言，有些藥物的合成路線中如果要研究基因毒性雜質，做完研究后如果發現有些基因毒性的雜質，在原料藥中幾乎檢測不出；又或許存在基因毒性雜質，但企業沒有想到，檢測水平不高，這也會遺留風險因素。
有些情況下，藥企為了證明合成路線的產物沒有基因毒性，需要去做遺傳毒試驗進行確證，花費至少幾十萬元。
因此，在藥物研發過程中，平衡患者用藥安全性及企業的生產控制成本是一個難題，需要進行充分的風險評估，采用合理的方式控制基因毒性雜質。
“一條合成路線，發散出去有無窮多的、各種各樣的物質出來，你不可能以有限的精力去追求無限的雜質，一個一個都做。”上述藥企人士分析，藥企往往會關注大概率的雜質，絕大多數能檢測出來；那些有可能帶到最終藥品里的，企業需要通過工藝去控制，藥品的生產“不能因噎廢食”。
《財經》記者 趙天宇 本文配圖均來源于攝圖網
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